Mesotelioma Pleurico Maligno ed Infiammazione

Introduzione

I tumori sono è caratterizzati da una serie di anomalie genetiche dotate di un potenziale proliferativo che porta alla trasformazione cellulare.

Tuttavia, si ritiene che anche il microambiente che circonda il tumore (tumor micro-environment-TME) possa avere un ruolo importante nel destino delle cellule tumorali, agendo sulla progressione o sulla regressione cellulare.

Le correlazioni esistenti tra cancro ed infiammazione sono state documentate fin dal 1863, quando Virchow notò che il tessuto tumorale è spesso circondato da cellule infiammatorie che vengono riscontrate nell'analisi dei campioni bioptici(i).

In modelli murini immunodeficienti è stato dimostrato che l'infiammazione può precedere lo sviluppo di mesotelioma maligno(ii). Inoltre, studi epidemiologici hanno rivelato che l'infiammazione cronica causata da agenti chimici o fisici e le reazioni infiammatorie ed autoimmuni di origine incerta predispongono ad alcune tipologie tumorali.(iii iv)

Evidenze crescenti dimostrano che la connessione «infiammazione-cancro» non è solamente ristretta ai processi iniziali di sviluppo tumorale; infatti, tutte le tipologie di cancro sembrerebbero avere una componente infiammatoria attiva nel loro microambiente. Queste osservazioni sperimentali e cliniche portano ad una maggiore conferma che l'infiammazione correlata al cancro possa essere una delle caratteristiche principali tipiche della neoplasia stessa.(v)

Infiammazione

Uno dei principali fattori caratterizzanti il microambiente tumorale è lo stato di infiammazione cronica persistente(vi).

L`infiammazione correlata al tumore è innescata principalmente dalle cellule dell'immunità innata (soprattutto macrofagi) abbondantemente presenti nel microambiente tumorale, ma viene mantenuta anche dalle cellule stromali, come i fibroblasti, le cellule dei vasi o quelle tumorali stesse.

Due vie patogenetiche correlano cancro es infiammazione.

La via intrinseca è guidata da alterazioni genetiche che causano neoplasia. Ad esempio queste modificazioni geniche possono portare all'attivazione di vari tipi di oncogeni, alla mutazione, al riarrangiamento, o all'amplificazione cromosomica, oppure possono inattivare geni oncosoppressori, che attivano un programma infiammatorio all'interno della cellula neoplastica.

Invece, la via estrinseca è mediata da cellule infiammatorie dell'immunità innata; si tratta principalmente di macrofagi.

Questi due percorsi infiammatori si aggiungono all'attivazione di fattori di trascrizione, come il NF-.B, di trasduttori di segnale, di attivatori della trascrizione 3 (STAT3) e del fattore 1 ipossia-inducibile (HIF1).

Negli ultimi dieci anni, i meccanismi attraverso i quali l'infiammazione cronica sostiene la progressione del tumore sono stati maggiormente approfonditi. Diversi mediatori infiammatori solubili, sia prodotti da macrofagi sia dalle cellule tumorali, agiscono come fattori di crescita, che stimolano direttamente la proliferazione delle cellule tumorali ed aumentano la loro resistenza a stimoli apoptotici. Questi includono, per esempio, le citochine infiammatorie primarie IL-1 e TNF che attivano NF-kB, il regolatore chiave della risposta infiammatoria.

Nelle cellule tumorali, NF-kB attiva l'espressione di geni antiapoptotici (ad esempio c-IAP, BCL2, c-FLIP) e di geni che regolano la proliferazione cellulare (per esempio cicline, c-Myc).

Nei macrofagi, NF-kB attiva diversi geni che codificano per citochine (Egil-1, TNF, IL-6), chemochine (es CCL2, CCL5, CXCL8) ed enzimi reattivi (per esempio COX-2), che stimolano ulteriormente la risposta infiammatoria, amplificando il reclutamento di nuove cellule e infiammatorie in sede tumorale.

La citochina IL-6 attiva il fattore di trascrizione STAT3, un altro regolatore importante di infiammazione e di promozione dei tumori. Nelle cellule tumorali STAT3 stimola la sopravvivenza e la proliferazione cellulare, mentre nei macrofagi la sua attivazione persistente conduce alla soppressione immunitaria.

D'altra parte poco è noto riguardo i meccanismi che portano all`iniziazione tumorale nel contesto dell'infiammazione cronica. Ci sono prove che i mediatori infiammatori quali citochine, specie reattive dell'ossigeno (ROS) e specie reattive del nitrogeno (RNS) inducano alterazioni epigenetiche in cellule precancerose, provochino il silenziamento di geni oncosoppressori e l'inibizione dei meccanismi di riparazione del DNA(viii). Alcune citochine infiammatorie ed altri mediatori aumentano la sopravvivenza delle cellule tumorali, la motilità e l'invasività e favoriscono inoltre la capacità angiogenetica, che è fondamentale per consentire l`arrivo di ossigeno, nutrienti e fattori di crescita a livello delle cellule tumoralix x.

In questo modo, l`infiammazione cronica favorisce l'accumulo di mutazioni del DNA ed incrementa il potenziale proliferativo delle cellule. Si ritiene che questo processo di cancerogenesi indotta dall`infiammazione possa richiedere diversi anni, come conseguenza di un mancato equilibrio tra mutazioni casuali continue e riparazione del DNA, morte cellulare e proliferazione cellulare, riconoscimento o fuga dal controllo del sistema immunitario.

Mentre negli ultimi 15 anni vi è stato un incredibile progresso nella comprensione dei meccanismi attraverso i quali l'infiammazione legata al cancro avrebbe un impatto negativo sulla progressione dei tumori, poco è a tutt`oggi noto circa gli effetti di infiammazione cronica sulla cancerogenesi. Si ritiene che l'esposizione a lungo termine dei mediatori infiammatori (citochine, reattive dell'ossigeno e specie di azoto) provochi danni genotossici al DNA, mettendo sotto pressione continua il sistema di riparazione del DNA. Le cellule in cui la risposta di riparazione del DNA è inibita o funziona meno sono ad alto rischio di instabilità genomica e sono più predisposte alla trasformazione maligna. I meccanismi alla base di questi processi sono, al momento, poco conosciuti.

Marcrofagi associatial al tumore

I macrofagi associati al tumore (TAM) sono cellule dell'immunità innata abbondantemente presenti nei siti tumorali. Si tratta di iniziatori chiave dell`infiammazione persistente presenti nel microambiente tumorale (TME), in quanto sono i principali produttori di mediatori reattivi che perpetuano e amplificano la cascata infiammatoriaxi xii.

Una caratteristica tipica dei macrofagi è la loro plasticità funzionale. L'acquisizione delle loro diverse funzioni è proprio dettata da specifici stimoli locali che attivano programmi funzionali distinti: in realtà sono sia in grado di combattere l'insorgenza e la progressione tumorale, sia di portare all`iniziazione tumoralexiii.

I macrofagi possono essere classificati, anche se in modo semplicistico, in M1 o macrofagi classici, che hanno il fenotipo soppressore del tumore e sono in grado di produrre una grande quantità di citochine infiammatorie ed M2 o macrofagi alternativi, che hanno fenotipo immuno-soppressivo e regolano l`attività trofica dei tessuti e l'angiogenesi(xiv xv xvi).

I macrofagi svolgono molte funzioni per promuovere la progressione del tumore: producono fattori di crescita e di sopravvivenza per le cellule tumorali e la vascolarizzazione (neoangiogenesi), contribuiscono alla degradazione della matrice extracellulare ed al rimodellamento, facilitano l'invasione delle cellule tumorali e le metastasi, producono mediatori immunitari che sopprimono l'immunità anti-tumoralexvii (xviii).

Di conseguenza, la quantità di TAM nella maggior parte dei tumori solidi ed ematologici è stata associata ad una prognosi infausta ed alla resistenza alle terapie(xix).

I TAM hanno una limitata azione citotossica contro le cellule neoplastiche e secondo alcuni studi sembra che siano appunto in grado di favorire la proliferazione tumorale, la degradazione della matrice estracellulare e la capacità di sfuggire al controllo del sistema immunitario(xx xxi xxii xxiii xxiv).

Inoltre, la presenza dei TAM nel tessuto tumorale è associata con la rapidità di progressione(xxv xxvi). I macrofagi costituiscono, dunque, una sorgente di mediatori infiammatori a livello del sito tumorale. Questo avviene anche per il MPM, sebbene sia stato riportato in letteratura che anche le cellule mesoteliali della pleura siano in grado di produrre mediatori reattivi in risposta alle fibre di asbesto.

Sulla base di attività funzionali e dei profili di espressione genica alcuni ricercatori hanno dimostrato che i TAM sono i macrofagi M2 polarizzatixxvii. Inoltre, sono stati caratterizzati TAM in diversi modelli tumorali di topo e sono state definite le vie infiammatorie maggiormente coinvolte nell' attività pro-tumorale(xxviii xxix).

Negli ultimi anni c'è stata una forte enfasi nell'individuazione dei macrofagi a livello del sito tumorale per scopi terapeutici. Inoltre, è stato dimostrato che l'inibizione di queste cellule in contesti sperimentali limiterebbe la crescita del tumore e la diffusione metastatica(xxx). L'inibizione del reclutamento di monociti nei siti tumorali, in combinazione con la chemioterapia, sembrerebbe incrementare in modo significativo l'efficacia del trattamento terapeutico in topi affetti da tumore. Probabilmente questo è dovuto al fatto che la presenza di TAM e cellule mieloidi è fortemente implicata anche nel fallimento delle terapie anti-tumoralixxxi (xxxii xxxiii). Recenti studi clinici stanno inoltre fornendo risultati interessanti, utilizzando degli inibitori che limitino l'azione delle chemochine(xxxivy).

Pleural mesothelioma

Pleural mesothelioma is a pathological condition characterised by chronic persistent inflammation. It is a very aggressive tumour caused by the neoplastic transformation of the mesothelial cells that line the body’s serous cavities and internal organs; in 80% of the cases it is of pleural origin and it is defined as malignant pleural mesothelioma (MPM)(xxxv). MPM is usually discovered in the advanced stage, since there are no markers that allow early diagnosis(xxxvi). Malignant mesothelioma is almost insensitive to current chemotherapy, and still has a very limited global survival rate.

It is a highly malignant disease associated with long-term exposure to asbestos or other particulate fibres(xxxvii). In fact, its incidence is strongly linked to exposure to airborne asbestos fibres(xxxviii). Once the asbestos enters the lungs, the macrophages are locally recruited and activated in an attempt to eliminate the fibres, but they are unable to carry out this «clean up» due to the non-degradable nature of asbestos. This failed deterioration of asbestos fibres by the macrophages leads to a state of chronic inflammation and to a fibrogenic response by the fibroblasts, which in the long term facilitates the transformation of healthy pleural cells into tumour cells(xxxix xl xli xlii).

Hence, the inhaled fibres are not degradable, and they cause a persistent local state of inflammation. Due to the volatile nature of particulate fibres, the people who work directly with asbestos are not the only ones at risk, as entire populations who live in areas where asbestos was present may also be affected. Therefore, it is possible to state that malignant mesothelioma is a tumour that is certainly related to chronic inflammations(xliii).

Genetic anomalies tied to MPM have been widely studied. In fact, a wide range of genetic mutations has been identified, including, for example: BAP1, CDKN2A, Ras, Wnt, p16, TP53, SMACB1, NF2, PIK3CA(xliv xlv xlvi).

This wide spectrum of genetic mutation indicates that the anomalous proliferation of the neoplastic cells is not caused by the oncogenic activity of one or of some oncogenes, as it happens in many types of tumours (for example, KRAS and pancreatic or lung cancer, BRCA1 and breast cancer)(xlvii xlviii). In this case, we are dealing instead with the result of casual damage to the DNA, due to an upstream condition (for example, long-term inflammation), confirming that inflammation is indeed one of the main causes of carcinogenesis(xlix 1).

It is known that certain polymorphisms of genes related to inflammations cause a predisposition to the disease. For example, SNPs in Toll-like receptors have been found to be related to infections and chronic inflammatory diseasesli. For example, the SNPs of gene NLRP3 appear to be related to susceptibility to the HIV virus, to Crohn’s Disease, to rheumatoid arthritis and to diabeteslii liii liv. Girardelli et all have demonstrated that in patients suffering from MPM, the SNPs in gene NLRP1 are more frequentlv.

Several studies have reported the expression of inflammatory mediators in MPM(lvi lvii lviii). Hegmans JP et all have demonstrated that the inflammatory cellular infiltrate of MPM is full of macrophages, thus implying that these cells play a crucial role in the biology of the mesothelioma(lix).

It is well known that asbestos fibres cause the inflammatory sublayerlx lxi. The recruitment of the macrophages is also induced by the adipocytes involved in the inflammation caused by the presence of asbestos. In fact, some researchers have demonstrated that adipocytes exposed to asbestos fibres are capable of producing inflammatory cytokines (IL6 and CCL2), which in turn draw and recruit macrophages in the inflammatory micro-environment.

However, at present a complete characterisation of the inflammatory paths involved in MPL is still not available.

Conclusions

Inflammation is present in the micro-environment that surrounds the tumour tissue and, probably, it is not simply a cellular characteristic surrounding the neoplasias, but instead appears to be and active component involved in the carcinogenesis.

Several studies aim to study the mechanisms that lead to the neoplastic transformation of various neoplasias and, among these, of mesothelioma, focusing on the inflammatory response.

Researchers are currently attempting to understand which inflammatory paths are most involved in the onset and progression of mesothelioma, and if there are specific characteristics that can explain why the selected individuals develop the disease.

It would be crucial to identify subjects at a high risk of developing mesothelioma, and to find out more about chronic inflammation and its capacity to create a predisposition to carcinogenesis.

This research may lead to the discovery of new molecular targets useful for therapy or for prevention drugs(lxii).

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