SCHEDA SINTETICA DEL PROGETTO DI RICERCA
FINANZIATO DALLA FONDAZIONE BUZZI UNICEM

TITOLO PROGETTO:

Bioimmunoterapia del mesotelioma: utilizzo clinico di nuovi target terapeutici. Dati in vitro e primi risultati clinici

CAPO PROGETTO:

Dr. Michele Maio

SEDE:

Ospedale di Siena

STATO DEL PROGETTO:

Terminato

SINTESI DELLA RICERCA:

Nel corso del 2009 è stato attivato lo studio clinico di immunoterapia, che prevede il trattamento di pazienti affetti da mesotelioma maligno (MM) con l’anticorpo monoclonale (mAb) umano tremelimumab diretto contro CTLA-4.  Il mAb anti-CTLA-4 tremelimumab agisce con un duplice meccanismo d’azione: da un lato stimola attivamente il sistema immunitario potenziando l’attività dei linfociti T effettori del paziente, dall’altro blocca l’attività delle cellule T regolatorie che fisiologicamente “spengono” la risposta del sistema immunitario, impedendone un protratto stato di attivazione. Con questo trattamento il sistema immunitario del paziente viene quindi attivamente stimolato e messo in grado di combattere in modo più aggressivo ed efficace il tumore.
L’analisi dei risultati iniziali ottenuti ha mostrato che il trattamento con l’anticorpo tremelimumab induce un significativo incremento della conta assoluta dei linfociti T CD4+ e B, dopo 30 e/o 60 giorni dalla prima e seconda infusione di tremelimumab.

E’ stato analizzato anche il costimolatore inducibile ICOS come potenziale biomarcatore prognostico e predittivo di risposta nei pazienti trattati con mAb anti-CTLA-4; a questo proposito è stato documentato, a seguit del trattamento, un incremento dell’espressione di ICOS sui linfociti T CD4+.
Nel complesso, i risultati preliminari appaiono estremamente interessanti, in quanto l’effetto sulle sottopopolazioni T cellulari ICOS+ non solo potrebbe essere utilizzato come biomarcatore dell’attivazione immune indotta dal trattamento nei pazienti, ma potrebbe anche riflettere un possible meccanismo d’azione del farmaco.

Un altro aspetto fondamentale del monitoraggio immmunologico nello studio clinico comprende l’analisi dell’induzione di risposte anticorpali e/o cellulari specifiche anti-tumorali, e la loro eventuale correlazione con la risposta clinica, e/o tossicità, indotte dal trattamento.
I risultati preliminari hanno mostrato l‘induzione de novo di anticorpi e/o l’aumento del titolo anticopale pre-esistente in selezionati pazienti.
Inoltre, continuano gli studi finalizzati alla valutazione in vivo dell’espressione della molecola B7-H3 nel MM. B7-H3, membro della famiglia B7, è una molecola co-inibitoria del tutto recentemente identificata, che, come CTLA-4, gioca un ruolo chiave nei meccanismi di regolazione immunitaria anti-tumorale rappresentando quindi un potenziale bersaglio terapeutico per futuri approcci di bioimmunoterapia anti-tumorale.
I risultati ottenuti hanno mostrato una significativa espressione di B7-H3 nei tessuti tumorali con variante epitelioide, ma non sarcomatoide; mentre nella variante mista l’espressione di B7-H3 era limitata alla componente epitelioide. 

Questi risultati, per quanto preliminari, corroborano nel mesotelioma maligno osservazioni iniziali ottenute in altri istotipi tumorali, suggerendo che B7-H3 possa rappresentare un potenziale target per lo sviluppo di nuovi approcci immunoterapici per la cura del MM, prevalentemente nella variante epitelioide.
Il protocollo terapeutico sperimentale che ha utilizzato Tremelimumab per pazienti non responsivi o in recidiva dopo una prima linea con chemioterapia, ha consentito di definire questo trattamento efficace in una percentuale del primo gruppo  dei soggetti trattati ed è ancora in corso su di  un secondo gruppo di pazienti.

Abstract: Tremelimumab for patients with chemotherapy-resistant advanced malignant mesothelioma

AGGIORNAMENTO (Gennaio 2011):

I dati ottenuti hanno dato origine alle seguenti pubblicazioni:

Calabrò L., Di Giacomo A.M., Morra A., Cutaia O., Fonsatti E., Danielli R., Altomonte M., Mutti L., Maio M.: A phase II study with the anti-CTLA-4 mAb Tremelimumab in chemotherapy-resistant advanced malignant mesothelioma: safety, tolerability, clinical and immunologic activity. ASCO 2011 [abstract] submitted

Calabrò L., Fonsatti E., Sigalotti L. Natali PG.,. Maio M: Expression and regulation of B7-H3 in benign and malignant mesothelial cells: a novel target for immunotherapeutic applications. J Cell Physiol. 2010 Dec 28. [Epub ahead of print]

Calabrò L, Danielli R, Sigalotti L, Maio M.: Clinical studies with anti-CTLA-4 antibodies in non-melanoma indications. Semin Oncol. 2010 Oct;37(5):460-7. Review.

Fratta E, Coral S, Covre A, Nicolay HJM, Fonsatti E, Sigalotti L, and Maio M. Epigenetic and cancer, in: “Epigenome: from the control of cell growth to cancer”, Wiley editor, 2010

Anzalone L., Danielli R., Fonsatti E., Maio M.: Il mesotelioma maligno della pleura: aspetti immunologici.  Il Pensiero Scientifico Editore 2007

Sigalotti L, Fratta E, Coral S, Cortini E, Covre A, Nicolay HJM, Anzalone L, Pezzani L, Di Giacomo AM, Fonsatti E, Colizzi F, Altomonte M, Calabrò L, Maio M.
Epigenetic drugs as pleiotropic agents in cancer treatment: biomolecular aspects and clinical applications. J. Cell. Physiol., 212: 330-344, 2007.