PEMBROLIZUMAB: lo sciroppo che scioglie il Mesotelioma Pleurico Maligno?!?

Indice

Cappello
Introduzione
Efficacia del Pembolizumab
Tossicità del Pembrolizumab
Pembrolizumab e Mesotelioma
Altri farmaci immunoterapici
Prospettive future
Conclusioni
Referenze

PEMBROLIZUMAB:lo sciroppo che scioglie il Mesotelioma Pleurico Maligno?!?


Cappello

Le nuove scoperte riguardanti l’interazione tra il Sistema immunitario ed il microambiente immunitario hanno permesso di sviluppare dei farmaci inibitori di checkpoint importanti per la patogenesi neoplastica. Più in particolare si tratta di farmaci diretti contro la via PD-1/PD-L1.

Tra questi, un farmaco è stato soggetto di molti articoli e comunicazioni mediatiche: il pembrolizumab.
In alcuni casi, si è parlato addirittura di “sciroppo che scioglie i tumori”, ma occorre fare chiarezza! Molte volte, infatti, la comunicazione mediatica si spinge oltre la propria competenza, definendo miracolosi alcuni trattamenti, senza avere alcuna conoscenza dei farmaci in questione e senza una reale e rigorosa documentazione riguardo agli studi scientifici pubblicati.
Così facendo, però, non si tiene conto della sensibilità dei pazienti e dei loro cari e ci si butta a capofitto in spirali di parole che non contengono nozioni reali.

Pertanto, in questo nostro nuovo appuntamento con la revisione bibliografica semestrale, si ritiene possa essere utile proporre i principali studi relativi a questa terapia.
Si cercherà di valutare come questo farmaco possa essere utile per la cura del mesotelioma pleurico maligno (MPM) e verranno proposti, in modo semplice e più schematico possibile, alcuni tra ulteriori trattamenti immunoterapici che sono stati testati o sono in corso di studio nel MPM.
Per “gli addetti ai lavori” e per ulteriori approfondimenti, si rimanda alle referenze delle pubblicazioni, riportate al termine della revisione.


Introduzione

Inibitori dei checkpoint immunitari

Per prevenire fenomeni di autoimmunità, l’attivazione e le funzioni dei linfociti T sono regolate finemente a diverse livelli, attraverso dei `’punti di controllo`’, definiti checkpoint immunitari.
I linfociti citotossici T associati all’antigene 4 (CTLA-4) and al “programmed death 1” (PD-1) hanno un ruolo fondamentale in questo processo. In particolare, il CTLA-4 (CD152) è un recettore immunosoppressivo, membro della superfamiglia delle immunoglobuline CD28/B7, espresso principalmente sui linfociti T CD4 ed in minor percentuale sulle cellule presentanti l’antigene “antigen presenting cells” (APC) e sui granulociti 1 . Il reclutamento del CTLA-4 diminuisce l’ampiezza della risposta delle cellule T: esso compete con il suo costimolatore CD28 inibendo B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86). Queste interazioni sono di importanza critica per l’attivazione iniziale delle cellule T naïve, inibendo la funzione delle cellule T e prevenendo una risposta immunitaria inappropriata contro gli antigeni `’self`’ (cioè propri dell’organismo) negli organi linfonodali secondari e limitando l’estensione e la durata della risposta immune 2.
Invece, la via di PD-1 regola le cellule T effettrici negli stadi tardivi della risposta immunitaria nei tessuti periferici 3.
PD-1 viene espresso soprattutto sulle cellule attivate T e B, ma anche sui monociti, le cellule natural killer e I linfociti infiltranti il tumore (TILs) 4.
PD-1 lega due molecole, PD-L1 and PD-L2, membri della famiglia B7. PD-1 è espresso sui leucociti, mentre PD-2 è limitato alle cellule dendritiche ed ai monociti. PD-1 inibisce direttamente le funzioni dell’effettore TRC-mediato, agendo come un regolatore negativo della risposta immune. Inoltre, PD-L1 è fortemente espresso in molte neoplasie, incluso il MPM 5. L’espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali sembrerebbe attenuare la risposta immunitaria contro i tumori, attraverso l’inibizione dell’attivazione delle cellule T e l’aumento dell’apoptosi dei cloni di cellule antigene-specifiche 6 7 .
CTLA-4 gioca un ruolo rilevante nella regolazione della funzione soppressiva dei linfociti regolatori T (Treg), che sono solitamente localizzati nei tessuti tumorali e si pensa inibiscano localmente l’immunità antitumorale, inibendo la risposta delle cellule T effettrici 8 9 .
In questo contesto, utilizzando un modello di linee cellulari T soppressive umane (MT-2), è stato recentemente dimostrato che l’esposizione all’asbesto incrementa la funzione dei Treg con un aumento della produzione di citochine soppressive, come IL-10 e TGFb 10.
Le vie inibitorie di CTLA-4 and PD-1 in alcune neoplasie vengono attivate molto più che in condizioni fisiologiche, dunque, si ritiene siano coinvolte nella soppressione della risposta immune da parte del tumore e nella capacità di sfuggire al controllo del sistema immunitario.
Pertanto, negli ultimi anni sono stati disegnati diversi approcci terapeutici che abbiano come target CTLA-4 e PD-1/PDL-1.

Anti CTLA-4

L’efficacia terapeutica dell’inibizione di CTLA-4 nel MPM è stata dimostrata in associazione con la chemioterapia o la radioterapia in diversi studi effettuati sia in vivo che su modelli animali 11 12 13 .
Infatti, in alcuni modelli murini di mesotelioma sottoposti a trattamento con anticorpo monoclonale anti-CTLA-4 sono stati documentati un’importante inibizione della crescita tumorale, una inibizione della ripopolazione da parte di cellule neoplastiche, ed un aumento dell’infiltrato linfocitario di tipo T 14.

Anti PD-1

L’espressione di PD-L1 è stata riportata nel 40% dei pazienti affetti da mesotelioma e sembrerebbe associata ad una prognosi infausta 15 16 17 . È importante ricordare che, tuttavia, non sono state ancora definite delle linee guida e delle metodiche standard per testare questi target e per definire i cut-off, ossia, le soglie indicative di positività o negatività di questa alterazione .18 Un altro punto ancora in corso di studio riguarda la necessità di chiarire su quali tipologie cellulari deve essere valutata l’espressione di PD-L1 19 20 .

Pembrolizumab

Il pembrolizumab (MK-3475, lambrolizumab, Keytruda®) è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato altamente selettivo contro PD-1. La regolazione amplificata di PD-1 avviene in alcuni tumori e la via che viene attivata attraverso questa molecola contribuisce all’inibizione delle cellule T attive come sorveglianza immunitaria contro i tumori.
Il pembrolizumab è in grado di distruggere il legame che avviene tra PD-1 ed i suoi ligandi PD-L2 e PD-L2 ed impedisce in questo modo il segnale inibitorio nei confronti delle cellule T. Così facendo, le cellule tumorali possono essere riconosciute dalle cellule T citotossiche 21.
Questo farmaco è stato recentemente approvato per tumori solidi quali il tumore polmonare non a piccole cellule (Non Small Cell Lung Cancer: NSCLC), esprimente PD-L1 ed il melanoma avanzato o non resecabile 22 23 .
Di seguito, viene riportata una schematizzazione dell’azione del sistema immunitario nei confronti della cellula tumorale e della regolazione del segnale che avviene tra PD-1 e i suoi lingandi, PD-L1-PD-L2.

(From: S. Karim, et al. Future Oncol. 2016)


Efficacia del Pembrolizumab

L’efficacia di questo farmaco è stata recentemente documentata in differenti studi clinici che erano rivolti a pazienti con neoplasia solide di differente istologia.
Lo studio KEYNOTE-001 è uno studio di fase I condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza del pembrolizumab. In tale protocollo sono stati arruolati pazienti affetti da NSCLC. I risultati di questo studio hanno comportato una risposta obiettiva (objective response rate: ORR) in circa il 19.4% dei casi con una durata di risposta media di 12.5 mesi: una sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival: PFS) di circa 3.7 mesi ed una sopravvivenza media (overall survival:OS) di 12 mesi .24 Valutando i risultati di questo studio, era stata osservata un’associazione tra l’efficacia del pembrolizumab e la presenza dell’espressione di PD-L1 25 26. In particolare, nei pazienti con espressione di PD-L1 >/=50%, la ORR registrata era di 45.2%, così come anche al PFS e la OS risultavano maggiori nei pazienti con questo marcatore piuttosto che in quelli con una percentuale ridotta di PD-L1 .27Altri studi sono stati attuati per valutare l’efficacia del pembrolizumab e per semplificare, possono essere consultati analizzando la tabella seguente:

(From: S. Karim, et al. Future Oncol. 2016)

(From: S. Karim, et al. Future Oncol. 2016)

(From: S. Karim, et al. Future Oncol. 2016)

Tossicità del Pembrolizumab

Nello studio KEYNOTE-001, precedentemente nominato, è stata valutata anche la tossicità del pembrolizumab e gli eventuali effetti collaterali legati a questo farmaco. È possibile affermare che, in generale, questa terapia risulta ben tollerata, senza che vi sia una chiara evidenza di effetti avversi legati al trattamento con pembrolizumab.
Tuttavia, l’effetto collaterale maggiormente evidenziato era l’astenia, il prurito e una diminuzione dell’appetito.
Gli eventi avversi più importanti, classificati come di grado 3, sono stati riportati in una bassa percentuale di pazienti (9.5%) ed erano prevalentemente dispnea (3.8%), polmonite (1.8%), riduzione dell’appetito (1%) ed astenia (1%) .28
Sono stati evidenziati anche degli effetti collaterali legati alla risposta immuno-mediata. Più in dettaglio, si sono verificati casi di ipotiroidismo (6.9%), polmonite (3.6%) e reazioni legate all’infusione del farmaco (3%) .29


Pembrolizumab e Mesotelioma

I primi dati relativi allo studio del Pembrolizumab nel MPM sono stati presentati al Congresso Annuale “American Association for Cancer Research” (AACR). Lo studio in oggetto era il KEYNOTE-028.
A settembre 2015, presso il congresso mondiale delle neoplasie polmonari, “International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) World Conference on Lung Cancer (WCLC)”, sono stati presentati i dati relativi allo studio: “Pembrolizumab in monoterapia per i pazienti affetti da mesotelioma pleurico maligno”.
Per completezza, si riporta di seguito l’abstract originale:

“Single-agent pembrolizumab for patients with malignant pleural mesothelioma”
EW Alley, JH Schellens, A Santoro, K Beckey, SS Yuan, J Cheng, B Piperdi, LR Molife

Summary : Researchers presented updated safety and efficacy data for pembrolizumab (MK-3475), currently approved for the the treatment of advanced melanoma that progressed after ipilimumab, and BRAF inhibitor therapy if BRFV600 mutant in patients with PD-L1-positive advanced solid tumors with malignant pleural mesothelioma (MPM) enrolled in the KEYNOTE-028 study. In patients with PD-L1—positive MPM, pembrolizumab had significant clinical activity, they concluded. Further study of the durability of responses and the 49.4% 6-month progression-free survival rate is warranted.
Methods:

Results:


Il disegno dello studio, riportato di seguito, mostra come il trattamento con pembrolizumab era dedicato ai pazienti affetti da MPM avanzato, che erano andati in progressione dopo una linea di trattamento o che non potevano essere trattati con la chemioterapia standard.
Questi pazienti dovevano avere delle buone condizioni generali (ECOG PS 0-1) ed il riscontro della positività per il PD-L1. Inoltre, non dovevano essere affetti da malattie autoimmuni o interstiziopatia polmonare.
Altre caratteristiche generali dei pazienti possono essere riassunte schematicamente come segue:

(From WCLC, September 7, 2015, Denver, Colorado, USA)

Il trattamento prevedeva la somministrazione endovenosa bisettimanale di pembrolizumab alla dose di 10 mg/kg.
L’eventuale risposta al trattamento veniva eseguita ogni otto settimane per i primi sei mesi e, successivamente, ogni dodici settimane. Qualora fosse stata raggiunta una risposta parziale o completa, i pazienti venivano trattati per ventiquattro mesi, o fino a progressione di malattia o fino alla comparsa di eventuali tossicità. Se, invece, alla rivalutazione si documentava una progressione di malattia o una tossicità inaccettabile, veniva sospeso il trattamento a base di pembrolizumab.

(From WCLC, September 7, 2015, Denver, Colorado, USA)

Ecco un esempio di immagini microscopiche che mostrano la negatività di PDL1 o la positività dell’espressione di questa molecola.

(From WCLC, September 7, 2015, Denver, Colorado, USA)

I livelli di PDL1, valutati tramite immunoistochimica, non sembrano essere correlati con la possibilità di rispondere meglio al trattamento con pembrolizumab, come evidenziato in questo grafico:

(From WCLC, September 7, 2015, Denver, Colorado, USA)

Il farmaco è stato considerato come generalmente ben tollerato, poiché caratterizzato da una bassa percentuale di effetti collaterali gravi.
I più comuni eventi avversi erano l’astenia (24%) e la nausea (24%); tuttavia, tali effetti collaterali sono stati registrati in meno del 20% dei pazienti. Le alterazioni di grado 3 riguardavano un incremento delle transaminasi (ALT) e trombocitopenia. Nessun paziente ha dovuto interrompere lo studio per effetti collaterali legati al trattamento con pembrolizumab e non ci sono state morti correlate a questa terapia.
Ecco il riassunto degli effetti collaterali legati al trattamento:

(From WCLC, September 7, 2015, Denver, Colorado, USA)

L’attività antitumorale di questo trattamento era la seguente:

(From WCLC, September 7, 2015, Denver, Colorado, USA)

La progressione libera da malattia era di circa 5.8 mesi. Inoltre, i pazienti liberi da progressione dopo sei mesi di trattamento erano circa il 50%.

(From WCLC, September 7, 2015, Denver, Colorado, USA)

I risultati di questo studio sono incoraggianti, ma sicuramente ulteriori studi sono necessari per confermare se questo trattamento possa realmente aumentare la sopravvivenza di questi pazienti.


Altri farmaci immunoterapici

Il protocollo di ricerca MEST-TREM-2008 (NCT0 1649024) è un studio di fase II, basato sul trattamento con tremelimumab, un anticorpo monoclonale umano anti-CTLA4 somministrato in monoterapia in pazienti con MPM avanzato in progressione dopo una prima linea di chemioterapia standard. I risultati di tale studio possono essere riassunti come segue: nessun paziente ha ottenuto una risposta completa ed il 31% ha avuto una stabilità di malattia; la mediana si sopravvivenza globale era di 10.7 mesi 30.
Il protocollo di ricerca MEST-TREM-2012 (NCT0 1655888) è un studio di fase II, che ha valutato un dosaggio di tremelimumab più intenso e che ha portato ai seguenti risultati: nel 52% dei casi è stato ottenuto un controllo di malattia con una sopravvivenza mediana di 10.9 mesi 31 32.
Attualmente è in corso uno studio internazionale di fase IIb, randomizzato, in doppio-cieco, con un braccio controllo-placebo: DETERMINE (NCT0 1843374) per i pazienti affetti da mesotelioma pleurico o peritoneale, in stadio avanzato, che siano andati incontro a progressione di malattia dopo una prima linea di terapia standard 33.
Le emergenti scoperte riguardanti l’immunoterapia hanno permesso di disegnare altri protocolli di ricerca, come per esempio lo studio di pase II NIBIT-mESO-1 (NCT0 2588131), che ha lo scopo di valutare l’efficacia del tremelimumab in combinazione con il durvalumab, un anti-PD-L1 34.
Lo studio KEYNOTE-028 (NCT0 2054806) ha testato l’efficacia del pembrolizumab, un anticorpo anti PD-1, nei pazienti con positività per PD-L1 35 36.
In particolare lo studio NCT0 2399371 è volto alla valutazione del pembrolizumab nei pazienti affetti da MPM e al ruolo della positività per PD-L1 37.
Inoltre, il pembrolizumab è stato testato anche in combinazione con il defactinib e la gemcitabina (NCT0 2546531).
Un altro farmaco, il nivolumab, è stato recentemente testato nel MPM, tramite lo studio NivoMes (NCT0 2497508), in cui venivano arruolati pazienti con mesotelioma ricorrente, o tramite lo studio di combinazione tra nivolumab ed ipilimumab (NCT0 2716272), volto a pazienti con MPM non resecabile 38.
Un altro farmaco testato per questa patologia è stato l’avelumab, un inibitore di PD-L1 39. Questo trattamento ha comportato una risposta parziale nel 15% dei casi, un tasso di controllo della malattia nel 60% dei casi ed una sopravvivenza libera da progressione di circa 16.3 mesi 40.


Prospettive future

Diverse questioni rimangono irrisolte e molti punti devono esser chiariti per poter meglio comprendere i risultati che questi studi clinici hanno comportato.
In particolare, sarebbe importante riuscire a definire un biomarcatore predittivo di risposta che sia specifico e sensibile, poiché l’associazione tra l’espressione di PDL1 e la risposta all’immunoterapia rimane controversa 41 42.
Tuttavia, è importante ricordare che le metodiche utilizzate per testare questo marcatore non sono standardizzate e non è stato definito un cut-off al di sopra del quale la positività per questo target possa essere definita con certezza 43.
In alcuni casi di MPM il carico mutazionale era associato all’incremento del carico di neo-antigeni e dell’inibizione di PD-1 44 45. Quindi, anche il carico mutazionale e l’instabilità genica sono dei capitoli della patogenesi del MPM che andrebbero maggiormente studiati per comprendere ancora di più questa malattia e definire dei farmaci più efficaci.
Sebbene questi immunoterapici sembrino molto ben tollerati, è, inoltre, importante ricordare che la tossicità di questi farmaci, e soprattutto quella a lungo termine, rimane ancora poco nota. Anche se rari, potrebbero verificarsi degli effetti collaterali legati all’autoimmunità anche con una potenziale letalità 46.


Conclusioni

In conclusione, l’inibizione dei checkpoint immunitari sembra una strategia terapeutica allettante e sicuramente promettente per la cura del mesotelioma pleurico maligno.
Tuttavia, i risultati ottenuti ad oggi sono preliminari e molti studi sono attualmente ancora in corso; pertanto, siamo in attesa di risultati francamente definitivi.
Inoltre, è ancora da testare la combinazione tra farmaci che agiscano su differenti vie patogenetiche legate all’immunoterapia.
Sicuramente la scoperta di nuovi marcatori più sensibili e predittivi di risposta a questi trattamenti sarà utile per identificare i pazienti che potranno realmente beneficiare di queste terapie.

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