Mesotelioma Pleurico Maligno ed Infiammazione

Indice

Introduzione
Infiammazione
Marcrofagi associatial al tumore
Mesotelioma pleurico
Conclusioni
Referenze

Mesotelioma Pleurico Maligno ed Infiammazione

Introduzione

I tumori sono è caratterizzati da una serie di anomalie genetiche dotate di un potenziale proliferativo che porta alla trasformazione cellulare.

Tuttavia, si ritiene che anche il microambiente che circonda il tumore (tumor micro-environment-TME) possa avere un ruolo importante nel destino delle cellule tumorali, agendo sulla progressione o sulla regressione cellulare.

Le correlazioni esistenti tra cancro ed infiammazione sono state documentate fin dal 1863, quando Virchow notò che il tessuto tumorale è spesso circondato da cellule infiammatorie che vengono riscontrate nell'analisi dei campioni bioptici i.

In modelli murini immunodeficienti è stato dimostrato che l'infiammazione può precedere lo sviluppo di mesotelioma malignoii. Inoltre, studi epidemiologici hanno rivelato che l'infiammazione cronica causata da agenti chimici o fisici e le reazioni infiammatorie ed autoimmuni di origine incerta predispongono ad alcune tipologie tumorali.iii iv

Evidenze crescenti dimostrano che la connessione «infiammazione-cancro» non è solamente ristretta ai processi iniziali di sviluppo tumorale; infatti, tutte le tipologie di cancro sembrerebbero avere una componente infiammatoria attiva nel loro microambiente. Queste osservazioni sperimentali e cliniche portano ad una maggiore conferma che l'infiammazione correlata al cancro possa essere una delle caratteristiche principali tipiche della neoplasia stessa.v

Infiammazione

Uno dei principali fattori caratterizzanti il microambiente tumorale è lo stato di infiammazione cronica persistentevi.

L`infiammazione correlata al tumore è innescata principalmente dalle cellule dell'immunità innata (soprattutto macrofagi) abbondantemente presenti nel microambiente tumorale, ma viene mantenuta anche dalle cellule stromali, come i fibroblasti, le cellule dei vasi o quelle tumorali stesse.

Due vie patogenetiche correlano cancro es infiammazione.

La via intrinseca è guidata da alterazioni genetiche che causano neoplasia. Ad esempio queste modificazioni geniche possono portare all'attivazione di vari tipi di oncogeni, alla mutazione, al riarrangiamento, o all'amplificazione cromosomica, oppure possono inattivare geni oncosoppressori, che attivano un programma infiammatorio all'interno della cellula neoplastica.

Invece, la via estrinseca è mediata da cellule infiammatorie dell'immunità innata; si tratta principalmente di macrofagi.

Questi due percorsi infiammatori si aggiungono all'attivazione di fattori di trascrizione, come il NF-.B, di trasduttori di segnale, di attivatori della trascrizione 3 (STAT3) e del fattore 1 ipossia-inducibile (HIF1).

Negli ultimi dieci anni, i meccanismi attraverso i quali l'infiammazione cronica sostiene la progressione del tumore sono stati maggiormente approfonditi. Diversi mediatori infiammatori solubili, sia prodotti da macrofagi sia dalle cellule tumorali, agiscono come fattori di crescita, che stimolano direttamente la proliferazione delle cellule tumorali ed aumentano la loro resistenza a stimoli apoptotici. Questi includono, per esempio, le citochine infiammatorie primarie IL-1 e TNF che attivano NF-kB, il regolatore chiave della risposta infiammatoria.

Nelle cellule tumorali, NF-kB attiva l'espressione di geni antiapoptotici (ad esempio c-IAP, BCL2, c-FLIP) e di geni che regolano la proliferazione cellulare (per esempio cicline, c-Myc).

Nei macrofagi, NF-kB attiva diversi geni che codificano per citochine (Egil-1, TNF, IL-6), chemochine (es CCL2, CCL5, CXCL8) ed enzimi reattivi (per esempio COX-2), che stimolano ulteriormente la risposta infiammatoria, amplificando il reclutamento di nuove cellule e infiammatorie in sede tumorale.

La citochina IL-6 attiva il fattore di trascrizione STAT3, un altro regolatore importante di infiammazione e di promozione dei tumori. Nelle cellule tumorali STAT3 stimola la sopravvivenza e la proliferazione cellulare, mentre nei macrofagi la sua attivazione persistente conduce alla soppressione immunitaria.

D'altra parte poco è noto riguardo i meccanismi che portano all`iniziazione tumorale nel contesto dell'infiammazione cronica. Ci sono prove che i mediatori infiammatori quali citochine, specie reattive dell'ossigeno (ROS) e specie reattive del nitrogeno (RNS) inducano alterazioni epigenetiche in cellule precancerose, provochino il silenziamento di geni oncosoppressori e l'inibizione dei meccanismi di riparazione del DNAviii. Alcune citochine infiammatorie ed altri mediatori aumentano la sopravvivenza delle cellule tumorali, la motilità e l'invasività e favoriscono inoltre la capacità angiogenetica, che è fondamentale per consentire l`arrivo di ossigeno, nutrienti e fattori di crescita a livello delle cellule tumoralix x.

In questo modo, l`infiammazione cronica favorisce l'accumulo di mutazioni del DNA ed incrementa il potenziale proliferativo delle cellule. Si ritiene che questo processo di cancerogenesi indotta dall`infiammazione possa richiedere diversi anni, come conseguenza di un mancato equilibrio tra mutazioni casuali continue e riparazione del DNA, morte cellulare e proliferazione cellulare, riconoscimento o fuga dal controllo del sistema immunitario.

Mentre negli ultimi 15 anni vi è stato un incredibile progresso nella comprensione dei meccanismi attraverso i quali l'infiammazione legata al cancro avrebbe un impatto negativo sulla progressione dei tumori, poco è a tutt`oggi noto circa gli effetti di infiammazione cronica sulla cancerogenesi. Si ritiene che l'esposizione a lungo termine dei mediatori infiammatori (citochine, reattive dell'ossigeno e specie di azoto) provochi danni genotossici al DNA, mettendo sotto pressione continua il sistema di riparazione del DNA. Le cellule in cui la risposta di riparazione del DNA è inibita o funziona meno sono ad alto rischio di instabilità genomica e sono più predisposte alla trasformazione maligna. I meccanismi alla base di questi processi sono, al momento, poco conosciuti.

Marcrofagi associatial al tumore

I macrofagi associati al tumore (TAM) sono cellule dell'immunità innata abbondantemente presenti nei siti tumorali. Si tratta di iniziatori chiave dell`infiammazione persistente presenti nel microambiente tumorale (TME), in quanto sono i principali produttori di mediatori reattivi che perpetuano e amplificano la cascata infiammatoriaxi xii.

Una caratteristica tipica dei macrofagi è la loro plasticità funzionale. L'acquisizione delle loro diverse funzioni è proprio dettata da specifici stimoli locali che attivano programmi funzionali distinti: in realtà sono sia in grado di combattere l'insorgenza e la progressione tumorale, sia di portare all`iniziazione tumoralexiii.

I macrofagi possono essere classificati, anche se in modo semplicistico, in M1 o macrofagi classici, che hanno il fenotipo soppressore del tumore e sono in grado di produrre una grande quantità di citochine infiammatorie ed M2 o macrofagi alternativi, che hanno fenotipo immuno-soppressivo e regolano l`attività trofica dei tessuti e l'angiogenesixiv xv xvi.

I macrofagi svolgono molte funzioni per promuovere la progressione del tumore: producono fattori di crescita e di sopravvivenza per le cellule tumorali e la vascolarizzazione (neoangiogenesi), contribuiscono alla degradazione della matrice extracellulare ed al rimodellamento, facilitano l'invasione delle cellule tumorali e le metastasi, producono mediatori immunitari che sopprimono l'immunità anti-tumoralexvii xviii.

Di conseguenza, la quantità di TAM nella maggior parte dei tumori solidi ed ematologici è stata associata ad una prognosi infausta ed alla resistenza alle terapiexix.

I TAM hanno una limitata azione citotossica contro le cellule neoplastiche e secondo alcuni studi sembra che siano appunto in grado di favorire la proliferazione tumorale, la degradazione della matrice estracellulare e la capacità di sfuggire al controllo del sistema immunitarioxx xxi xxii xxiii xxiv.

Inoltre, la presenza dei TAM nel tessuto tumorale è associata con la rapidità di progressionexxv xxvi. I macrofagi costituiscono, dunque, una sorgente di mediatori infiammatori a livello del sito tumorale. Questo avviene anche per il MPM, sebbene sia stato riportato in letteratura che anche le cellule mesoteliali della pleura siano in grado di produrre mediatori reattivi in risposta alle fibre di asbesto.

Sulla base di attività funzionali e dei profili di espressione genica alcuni ricercatori hanno dimostrato che i TAM sono i macrofagi M2 polarizzatixxvii. Inoltre, sono stati caratterizzati TAM in diversi modelli tumorali di topo e sono state definite le vie infiammatorie maggiormente coinvolte nell' attività pro-tumoralexxviii xxix.

Negli ultimi anni c'è stata una forte enfasi nell'individuazione dei macrofagi a livello del sito tumorale per scopi terapeutici. Inoltre, è stato dimostrato che l'inibizione di queste cellule in contesti sperimentali limiterebbe la crescita del tumore e la diffusione metastaticaxxx. L'inibizione del reclutamento di monociti nei siti tumorali, in combinazione con la chemioterapia, sembrerebbe incrementare in modo significativo l'efficacia del trattamento terapeutico in topi affetti da tumore. Probabilmente questo è dovuto al fatto che la presenza di TAM e cellule mieloidi è fortemente implicata anche nel fallimento delle terapie anti-tumoralixxxi xxxii xxxiii. Recenti studi clinici stanno inoltre fornendo risultati interessanti, utilizzando degli inibitori che limitino l'azione delle chemochinexxxivy.

pleural mesothelioma

Pleural mesothelioma is a pathological condition characterised by chronic persistent inflammation. It is a very aggressive tumour caused by the neoplastic transformation of the mesothelial cells that line the body’s serous cavities and internal organs; in 80% of the cases it is of pleural origin and it is defined as malignant pleural mesothelioma (MPM)xxxv. MPM is usually discovered in the advanced stage, since there are no markers that allow early diagnosisxxxvi. Malignant mesothelioma is almost insensitive to current chemotherapy, and still has a very limited global survival rate.

It is a highly malignant disease associated with long-term exposure to asbestos or other particulate fibresxxxvii. In fact, its incidence is strongly linked to exposure to airborne asbestos fibresxxxviii. Once the asbestos enters the lungs, the macrophages are locally recruited and activated in an attempt to eliminate the fibres, but they are unable to carry out this «clean up» due to the non-degradable nature of asbestos. This failed deterioration of asbestos fibres by the macrophages leads to a state of chronic inflammation and to a fibrogenic response by the fibroblasts, which in the long term facilitates the transformation of healthy pleural cells into tumour cellsxxxix xl xli xlii.

Hence, the inhaled fibres are not degradable, and they cause a persistent local state of inflammation. Due to the volatile nature of particulate fibres, the people who work directly with asbestos are not the only ones at risk, as entire populations who live in areas where asbestos was present may also be affected. Therefore, it is possible to state that malignant mesothelioma is a tumour that is certainly related to chronic inflammationsxliii.

Genetic anomalies tied to MPM have been widely studied. In fact, a wide range of genetic mutations has been identified, including, for example: BAP1, CDKN2A, Ras, Wnt, p16, TP53, SMACB1, NF2, PIK3CAxliv xlv xlvi.

This wide spectrum of genetic mutation indicates that the anomalous proliferation of the neoplastic cells is not caused by the oncogenic activity of one or of some oncogenes, as it happens in many types of tumours (for example, KRAS and pancreatic or lung cancer, BRCA1 and breast cancer)xlvii xlviii. In this case, we are dealing instead with the result of casual damage to the DNA, due to an upstream condition (for example, long-term inflammation), confirming that inflammation is indeed one of the main causes of carcinogenesisxlix 1.

It is known that certain polymorphisms of genes related to inflammations cause a predisposition to the disease. For example, SNPs in Toll-like receptors have been found to be related to infections and chronic inflammatory diseasesli. For example, the SNPs of gene NLRP3 appear to be related to susceptibility to the HIV virus, to Crohn’s Disease, to rheumatoid arthritis and to diabeteslii liii liv. Girardelli et all have demonstrated that in patients suffering from MPM, the SNPs in gene NLRP1 are more frequentlv.

Several studies have reported the expression of inflammatory mediators in MPMlvi lvii lviii. Hegmans JP et all have demonstrated that the inflammatory cellular infiltrate of MPM is full of macrophages, thus implying that these cells play a crucial role in the biology of the mesotheliomalix.

It is well known that asbestos fibres cause the inflammatory sublayerlx lxi. The recruitment of the macrophages is also induced by the adipocytes involved in the inflammation caused by the presence of asbestos. In fact, some researchers have demonstrated that adipocytes exposed to asbestos fibres are capable of producing inflammatory cytokines (IL6 and CCL2), which in turn draw and recruit macrophages in the inflammatory micro-environment.

However, at present a complete characterisation of the inflammatory paths involved in MPL is still not available.

Conclusions

Inflammation is present in the micro-environment that surrounds the tumour tissue and, probably, it is not simply a cellular characteristic surrounding the neoplasias, but instead appears to be and active component involved in the carcinogenesis.

Several studies aim to study the mechanisms that lead to the neoplastic transformation of various neoplasias and, among these, of mesothelioma, focusing on the inflammatory response.

Researchers are currently attempting to understand which inflammatory paths are most involved in the onset and progression of mesothelioma, and if there are specific characteristics that can explain why the selected individuals develop the disease.

It would be crucial to identify subjects at a high risk of developing mesothelioma, and to find out more about chronic inflammation and its capacity to create a predisposition to carcinogenesis.

This research may lead to the discovery of new molecular targets useful for therapy or for prevention drugslxii.

Reference

i Balkwill F, Mantovani A, Inflammation and cancer: back to Vircow? Lancet. 2001; 357(9255):539-545.
ii Hillegass JM, Shukla A, Lathrop SA, et al; Inflammation precedes the development to human maignant mesotheliomas in a SCID mous xenograft model. Annals of the New York Academy of Sciences. 2010; 1203(1):7-14
iii Coussens M, Werb Z, Inflammation and cancer, Nature. 2002; 420(6917):860-867
iv Sethi G, Shanmugam MK, Ramachandran L, Kumar AP, Tergaonkar V. Multifaceted link between cancer and inflammation. Biosci Rep. 2012;32(1):1-15
v Colotta F, Allavena P, Sica A, Garlanda C, Mantovani A. Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer: links to genetic instability. Carcinogenesis. 2009;30(7):1073-1081
vi Hanahan, D.; Weinberg, R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011, 144, 646-674.
vii Belgiovine, C.; Chiodi, I.; Mondello, C. Relocalization of cell adhesion molecules during neoplastic transformation of human fibroblasts. Int J Oncol 2011, 39, 1199-1204.
viii Grivennikov, S.I.; Karin, M. Inflammation and oncogenesis: a vicious connection. Curr Opin Genet Dev 2010, 20, 65-71.
ix DeNardo, D.G.; Johansson, M.; Coussens, L.M. Immune cells as mediators of solid tumor metastasis. Cancer Metastasis Rev 2008, 27, 11-18.
x Zumsteg, A.; Christofori, G. Corrupt policemen: inflammatory cells promote tumor angiogenesis. Curr Opin Oncol 2009, 21, 60-70.
xi Solinas, G.; Schiarea, S.; Liguori, M.; Fabbri, M.; Pesce, S.; Zammataro, L.; Pasqualini, F.; Nebuloni, M.; Chiabrando, C.; Mantovani, A.; Allavena, P. Tumor-conditioned macrophages secrete migration-stimulating factor: a new marker for M2polarization, influencing tumor cell motility. J Immunol 2010, 185, 642-652.
xii Liguori, M.; Solinas, G.; Germano, G.; Mantovani, A.; Allavena, P. Tumor-associated macrophages as incessant builders and destroyers of the cancer stroma. Cancers (Basel) 2011, 3, 3740-3761.
xiii Solinas, G.; Germano, G.; Mantovani, A.; Allavena, P. Tumor-associated macrophages (TAM) as major players of the cancer-related inflammation. J Leukoc Biol 2009, 86, 1065-1073.
xiv Martinez, F.O.; Helming, L.; Gordon, S. Alternative activation of macrophages: an immunologic functional perspective. Annu Rev Immunol 2009, 27, 451-483.
xv Martinez, F.O.; Sica, A.; Mantovani, A.; Locati, M. Macrophage activation and polarization. Front Biosci 2008, 13, 453-461.
xvi Ferrara, N. Role of myeloid cells in vascular endothelial growth factor-independent tumor angiogenesis. Curr Opin Hematol 2010, 17, 219-224.
xvii Allavena, P.; Mantovani, A. Immunology in the clinic review series; focus on cancer: tumour-associated macrophages: undisputed stars of the inflammatory tumour microenvironment. Clin Exp Immunol 2012, 167, 195-205.
xviii Castelli, C.; Rivoltini, L.; Rodolfo, M.; Tazzari, M.; Belgiovine, C.; Allavena, P. Modulation of the myeloid compartment of the immune system by angiogenic-and kinase inhibitor-targeted anti-cancer therapies. Cancer Immunol Immunother 2015, 64, 83-89.
xix Pollard, J.W. Tumour-educated macrophages promote tumour progression and metastasis. Nat Rev Cancer 2004, 4, 71-78.
xx Condeelis, J.; Pollard, J.W. Macrophages: obligate partners for tumor cell migration, invasion, and metastasis. Cell 2006, 124, 263-266.
xxi Bingle, L.; Brown, N.J.; Lewis, C.E. The role of tumour-associated macrophages in tumour progression: implications for new anticancer therapies. J Pathol 2002, 196, 254265.
xxii Allavena, P.; Mantovani, A. Immunology in the clinic review series; focus on cancer: tumour-associated macrophages: undisputed stars of the inflammatory tumour microenvironment. Clin Exp Immunol 2012, 167, 195-205.
xxiii Joyce, J.A.; Pollard, J.W. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat Rev Cancer 2009, 9, 239-252.
xxiv Mantovani, A.; Allavena, P. The interaction of anticancer therapies with tumor associated macrophages. J Exp Med 2015, 212, 435-445.
xxv Bingle, L.; Brown, N.J.; Lewis, C.E. The role of tumour-associated macrophages in tumour progression: implications for new anticancer therapies. J Pathol 2002, 196, 254265.
xxvi Allavena, P.; Mantovani, A. Immunology in the clinic review series; focus on cancer: tumour-associated macrophages: undisputed stars of the inflammatory tumour microenvironment. Clin Exp Immunol 2012, 167, 195-205.
xxvii Mantovani, A.; Sozzani, S.; Locati, M.; Allavena, P.; Sica, A. Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol 2002, 23, 549-555.
xxviii Germano, G.; Frapolli, R.; Belgiovine, C.; Anselmo, A.; Pesce, S.; Liguori, M.; Erba, E.; Uboldi, S.; Zucchetti, M.; Pasqualini, F.; Nebuloni, M.; van Rooijen, N.; Mortarini, R.; Beltrame, L.; Marchini, S.; Fuso Nerini, I.; Sanfilippo, R.; Casali, P.G.; Pilotti, S.; Galmarini, C.M.; Anichini, A.; Mantovani, A.; D'Incalci, M.; Allavena, P. Role of macrophage targeting in the antitumor activity of trabectedin. Cancer Cell 2013, 23, 249-262.
xxix Germano, G.; Frapolli, R.; Simone, M.; Tavecchio, M.; Erba, E.; Pesce, S.; Pasqualini, F.; Grosso, F.; Sanfilippo, R.; Casali, P.G.; Gronchi, A.; Virdis, E.; Tarantino, E.; Pilotti, S.; Greco, A.; Nebuloni, M.; Galmarini, C.M.; Tercero, J.C.; Mantovani, A.; D'Incalci, M.; Allavena, P. Antitumor and anti-inflammatory effects of trabectedin on human myxoid liposarcoma cells. Cancer Res 2010, 70, 2235-2244.
xxx Qian, B.Z.; Pollard, J.W. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell 2010, 141, 39-51.
xxxi Welford, A.F.; Biziato, D.; Coffelt, S.B.; Nucera, S.; Fisher, M.; Pucci, F.; Di Serio, C.; Naldini, L.; De Palma, M.; Tozer, G.M.; Lewis, C.E. TIE2-expressing macrophages limit the therapeutic efficacy of the vascular-disrupting agent combretastatin A4 phosphate in mice. J Clin Invest 2011, 121, 1969-1973.
xxxii DeNardo, D.G.; Brennan, D.J.; Rexhepaj, E.; Ruffell, B.; Shiao, S.L.; Madden, S.F.; Gallagher, W.M.; Wadhwani, N.; Keil, S.D.; Junaid, S.A.; Rugo, H.S.; Hwang, E.S.; Jirstrom, K.; West, B.L.; Coussens, L.M. Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy. Cancer Discov 2011, 1, 54-67.
xxxiii Sluijter, M.; van der Sluis, T.C.; van der Velden, P.A.; Versluis, M.; West, B.L.; van der Burg, S.H.; van Hall, T. Inhibition of CSF-1R supports T-cell mediated melanoma therapy. PLoS One 2014, 9, e104230.
xxxiv Zhu, Y.; Knolhoff, B.L.; Meyer, M.A.; Nywening, T.M.; West, B.L.; Luo, J.; Wang-Gillam, A.; Goedegebuure, S.P.; Linehan, D.C.; DeNardo, D.G. CSF1/CSF1R blockade reprograms tumor-infiltrating macrophages and improves response to T-cell checkpoint immunotherapy in pancreatic cancer models. Cancer Res 2014, 74, 5057-5069.
xxxv Robinson, B.W.; Lake, R.A. Advances in malignant mesothelioma. N Engl J Med 2005, 353, 1591-1603.
xxxvi Sekido, Y. Molecular pathogenesis of malignant mesothelioma. Carcinogenesis 2013, 34, 1413-1419.
xxxvii Below, J.E.; Cox, N.J.; Fukagawa, N.K.; Hirvonen, A.; Testa, J.R. Factors that impact susceptibility to fiber-induced health effects. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 2011, 14, 246-266.
xxxviii Liu, G.; Cheresh, P.; Kamp, D.W. Molecular basis of asbestos-induced lung disease. Annu Rev Pathol 2013, 8, 161-187.
xxxix Liu, G.; Cheresh, P.; Kamp, D.W. Molecular basis of asbestos-induced lung disease. Annu Rev Pathol 2013, 8, 161-187.
xl Mossman, B.T.; Churg, A. Mechanisms in the pathogenesis of asbestosis and silicosis. Am J Respir Crit Care Med 1998, 157, 1666-1680.
xli Mossman, B.T.; Lippmann, M.; Hesterberg, T.W.; Kelsey, K.T.; Barchowsky, A.; Bonner, J.C. Pulmonary endpoints (lung carcinomas and asbestosis) following inhalation exposure to asbestos. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 2011, 14, 76-12.
xlii Bograd, A.J.; Suzuki, K.; Vertes, E.; Colovos, C.; Morales, E.A.; Sadelain, M.; Adusumilli, P.S. Immune responses and immunotherapeutic interventions in malignant pleural mesothelioma. Cancer Immunol Immunother 2011, 60, 1509-1527.
xliii Davis, M.R.; Manning, L.S.; Whitaker, D.; Garlepp, M.J.; Robinson, B.W. Establishment of a murine model of malignant mesothelioma. Int J Cancer 1992, 52, 881886.
xliv Guo, G.; Chmielecki, J.; Goparaju, C.; Heguy, A.; Dolgalev, I.; Carbone, M.; Seepo, S.; Meyerson, M.; Pass, H.I. Whole-exome sequencing reveals frequent genetic alterations in BAP1, NF2, CDKN2A, and CUL1 in malignant pleural mesothelioma. Cancer Res 2015, 75, 264-269.
xlv de Assis, L.V.; Locatelli, J.; Isoldi, M.C. The role of key genes and pathways involved in the tumorigenesis of Malignant Mesothelioma. Biochim Biophys Acta 2014, 1845, 232-247.
xlvi Belgiovine, C.; Frapolli, R.; Bonezzi, K.; Chiodi, I.; Favero, F.; Mello-Grand, M.; Dei Tos, A.P.; Giulotto, E.; Taraboletti, G.; D'Incalci, M.; Mondello, C. Reduced expression of the ROCK inhibitor Rnd3 is associated with increased invasiveness and metastatic potential in mesenchymal tumor cells. PLoS One 2010, 5, e14154.
xlvii Testa, J.R.; Cheung, M.; Pei, J.; Below, J.E.; Tan, Y.; Sementino, E.; Cox, N.J.; Dogan, A.U.; Pass, H.I.; Trusa, S.; Hesdorffer, M.; Nasu, M.; Powers, A.; Rivera, Z.; Comertpay, S.; Tanji, M.; Gaudino, G.; Yang, H.; Carbone, M. Germline BAP1 mutations predispose to malignant mesothelioma. Nat Genet 2011, 43, 1022-1025.
xlviii de Bakker, P.I.; Yelensky, R.; Pe'er, I.; Gabriel, S.B.; Daly, M.J.; Altshuler, D. Efficiency and power in genetic association studies. Nat Genet 2005, 37, 1217-1223.
xlix Matullo, G.; Guarrera, S.; Betti, M.; Fiorito, G.; Ferrante, D.; Voglino, F.; Cadby, G.; Di Gaetano, C.; Rosa, F.; Russo, A.; Hirvonen, A.; Casalone, E.; Tunesi, S.; Padoan, M.;Giordano, M.; Aspesi, A.; Casadio, C.; Ardissone, F.; Ruffini, E.; Betta, P.G.; Libener, R.; Guaschino, R.; Piccolini, E.; Neri, M.; Musk, A.W.; de Klerk, N.H.; Hui, J.; Beilby, J.; James, A.L.; Creaney, J.; Robinson, B.W.; Mukherjee, S.; Palmer, L.J.; Mirabelli, D.; Ugolini, D.; Bonassi, S.; Magnani, C.; Dianzani, I. Genetic variants associated with increased risk of malignant pleural mesothelioma: a genome-wide association study. PLoS One 2013.
l Melaiu, O.; Melissari, E.; Mutti, L.; Bracci, E.; De Santi, C.; Iofrida, C.; Di Russo, M.; Cristaudo, A.; Bonotti, A.; Cipollini, M.; Garritano, S.I.; Foddis, R.; Lucchi, M.; Pellegrini, S.; Gemignani, F.; Landi, S. Expression status of candidate genes in mesothelioma tissues and cell lines. Mutat Res 2015, 771, 6-12.
li Noreen, M.; Arshad, M. Association of TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, and TIRAP polymorphisms with disease susceptibility. Immunol Res 2015.
lii Pontillo, A.; Brandao, L.; Guimaraes, R.; Segat, L.; Araujo, J.; Crovella, S. Two SNPs in NLRP3 gene are involved in the predisposition to type-1 diabetes and celiac disease in a pediatric population from northeast Brazil. Autoimmunity 2010, 43, 583-589.
liii Pontillo, A.; Brandao, L.A.; Guimaraes, R.L.; Segat, L.; Athanasakis, E.; Crovella, S. A 3'UTR SNP in NLRP3 gene is associated with susceptibility to HIV-1 infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2010, 54, 236-240.
liv Girardelli, M.; Maestri, I.; Rinaldi, R.R.; Tognon, M.; Boldorini, R.; Bovenzi, M.; Crovella, S.; Comar, M. NLRP1 polymorphisms in patients with asbestos-associated mesothelioma. Infect Agent Cancer 2012, 7, 25.
lv Girardelli, M.; Maestri, I.; Rinaldi, R.R.; Tognon, M.; Boldorini, R.; Bovenzi, M.; Crovella, S.; Comar, M. NLRP1 polymorphisms in patients with asbestos-associated mesothelioma. Infect Agent Cancer 2012, 7, 25.
lvi Thompson, J.K.; Westbom, C.M.; MacPherson, M.B.; Mossman, B.T.; Heintz, N.H.; Spiess, P.; Shukla, A. Asbestos modulates thioredoxin-thioredoxin interacting protein interaction to regulate inflammasome activation. Part Fibre Toxicol 2014, 11, 24.
lvii Izzi, V.; Masuelli, L.; Tresoldi, I.; Foti, C.; Modesti, A.; Bei, R. Immunity and malignant mesothelioma: from mesothelial cell damage to tumor development and immune response-based therapies. Cancer Lett 2012, 322, 18-34.
lviii Hegmans, J.P.; Hemmes, A.; Hammad, H.; Boon, L.; Hoogsteden, H.C.; Lambrecht, B.N. Mesothelioma environment comprises cytokines and T-regulatory cells that suppress immune responses. Eur Respir J 2006, 27, 1086-1095.
lix Hegmans, J.P.; Hemmes, A.; Hammad, H.; Boon, L.; Hoogsteden, H.C.; Lambrecht, B.N. Mesothelioma environment comprises cytokines and T-regulatory cells that suppress immune responses. Eur Respir J 2006, 27, 1086-1095.
lx Chow, M.T.; Tschopp, J.; Moller, A.; Smyth, M.J. NLRP3 promotes inflammation induced skin cancer but is dispensable for asbestos-induced mesothelioma. Immunol Cell Biol 2012, 90, 983-986.
lxi Pavan, C.; Rabolli, V.; Tomatis, M.; Fubini, B.; Lison, D. Why does the hemolytic activity of silica predict its pro-inflammatory activity? Part Fibre Toxicol 2014, 11, 76.
lxii D'Incalci, M.; Badri, N.; Galmarini, C.M.; Allavena, P. Trabectedin, a drug acting on both cancer cells and the tumour microenvironment. Br J Cancer 2014, 111, 646-650.