Immunoterapia e Mesotelioma Pleurico Maligno

Indice

Introduzione
Immuno check-points
Trattamenti
La risposta all'immunoterapia
Conclusioni
Referenze

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Introduzione

I tumori hanno sviluppato meccanismi multipli per eludere la loro distruzione da parte del sistema immunitario1.
Esistono, infatti, diverse vie inibitorie del sistema immunitario che consentono a questo complesso sistema di tollerare le cellule e gli antigeni fisiologicamente contenuti nel nostro organismo e di non costituire una risposta immunitaria eccessiva. Tuttavia, questi canali inibitori sono fondamentali perché danno la capacità alle cellule immunitarie T di bloccare la crescita delle cellule tumorali. Tuttavia, la crescita neoplastica utilizza dei meccanismi di fuga dal controllo del sistema immunitario, facendo sì che le cellule T non siano in grado di sfruttare la loro attività citotossica nei confronti del tumore.
Sia la risposta immune innata che quella adattativa sono in grado di agire contro i tumori. Un deficit dei linfociti T citotossici e delle cellule natural killer può, infatti, consentire un incremento dell'incidenza tumorale.
Uno dei meccanismi grazie ai quali i tumori sono in grado di sfuggire dal sistema immunitario è l'espressione di ligandi in grado di inibire l'espressione delle cellule T, come il CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), il PD-L1 (programmed death 1 ligand) e il PD-1 (programmed death 1 receptor)2.
Il Mesotelioma Pleurico Maligno (MPM) è considerato un tumore "infiammatorio", poiché è molto spesso caratterizzato da pattern di espressione infiammatorio, caratterizzato da un'importante infiltrazione linfocitica, macrofagica e delle cellule T3 4.
Il permanere di una risposta infiammatoria di lunga durata a livello delle cellule mesoteliali contribuisce all’inizio, alla promozione, alla progressione ed alla trasformazione di queste cellule sane in cellule tumorali. Allo stesso modo i meccanismi di fuga al sistema immunitario consentono alla neoplasia di evitare la risposta immunitaria dell’ospite.
Inoltre, il ruolo del sistema immunitario nella biogenesi del MMP è complesso e sfaccettato e sembrerebbe coinvolgere sia la risposta immunitaria innata che quella adattativa5 6.
Per questo motivo è interessante studiare i meccanismi immunitari che consentono ai tumori di svilupparsi sfuggendo al controllo del nostro organismo, con l’obiettivo di definire dei target ideali per un eventuale immunoterapia efficace nel MMP.
L'espressione di PD-L1 nel MPM sembrerebbe correlata con una maggiore estensione della malattia al momento della presentazione e con una maggiore incidenza per l'istotipo sarcomatoide7 . Questa potrebbe essere una spiegazione plausibile alla prognosi infausta osservata in questi casi.
L'immunoterapia rappresenta una nuova frontiera nel trattamento dei tumori. I significativi progressi ottenuti nella comprensione del sistema immunitario hanno portato allo sviluppo di nuove molecole in grado di potenziare la risposta immunitaria dei pazienti. Pertanto, molti malati oncologici, indipendentemente dalle anormalità genetiche o metaboliche, potrebbero trarre un beneficio dal trattamento perché il target è proprio la risposta immunitaria del paziente e non la cellula tumorale.

Immuno check-points

Il termine immuno-checkpoints viene utilizzato per identificare una serie di vie inibitorie del sistema immunitario che sono cruciali per il mantenimento dell’auto-tolleranza e la prevenzione dell’eccessiva, prolungata e potenziale attività deleteria delle cellule T nei tessuti periferici8.
È sempre più evidente che il cancro può utilizzare questi immuno-checkpoints per eludere la risposta immunitaria anti-tumorale, ad esempio attraverso la perdita di espressione di antigeni associati al tumore (tumor-associated antigens, TAA) e/o antigeni del sistema maggiore di istocompatibilità (major histocompatibility complex, MHC), o attraverso la produzione di citochine e l’espressione di nuove molecole di membrana ad attività inibitoria.
Questo fenomeno di continuo rimodellamento molecolare è definito come “cancer immunoediting” che consta di tre fasi principali e sequenziali tra loro:

- eliminazione (completa distruzione delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario dell’ospite),

- equilibrio (le cellule tumorali, attraverso una selezione operata dalle cellule T, diventano resistenti al sistema immunitario),

- evasione (le cellule tumorali originano lesioni clinicamente rilevabili)9.

Al momento gli immuno-checkpoints noti per essere coinvolti nell’evoluzione del cancro del polmone sono il recettore del cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) e l’asse programmed cell death-1 (PD-1)/programmed cell death-ligand 1 (PD-L1).

Cytotoxic T lymphocyte antigen-4

Poiché i checkpoints immunitari sono attivati nella maggior parte dei casi da un'interazione ligando-recettore, possono essere inibiti da anticorpi antagonisti o forme ricombinanti di ligandi/recettori.
Il CTLA-4, noto anche come CD152, è un recettore appartenente alla superfamiglia delle immunoglobuline (Ig) espresso sui linfociti T citotossici10 11 12. A seguito del legame con uno dei suoi ligandi, B7-1 oppure B7-2 espressi sull’antigen-presenting cell (APC), trasmette all'interno del linfocita un segnale di tipo inibitorio, contribuendo così alla regolazione omeostatica della risposta immunitaria 13.
Il CTLA-4 è di vitale importanza per il mantenimento della tolleranza immune al tumore 14.
In particolare il recettore CTLA-4 agisce a livello dei segnali immuni costimolatori CD80 and CD86 attivati dalle cellule presentanti l'antigene, dunque, aumentano la soglia di attivazione dei linfociti T. La somministrazione sistemica di anticorpi inibenti il CTLA-4 in monoterapia o in combinazione con altre vaccini terapeutici inibenti le cellule tumorali induce una regressione del melanoma e delle neoplasie del colon nei modelli murini14 16.
In uno studio di fase II, che valutava l'attività di un anticorpo anti-CTLA-4 (tremeli¬mumab), sono stati arruolati 29 pazienti affetti da MPM resistente alla chemioterapia (28 pleurici e 1 peritoneale)17 18 19 . In questa ricerca risposte cliniche obiettive sono state osservate solo in 29 pazienti. Tuttavia, la stabilizzazione di malattia è stata documentata in 9 pazienti che corrispondevano a circa il 31% dei pazienti con istologia epitelioide. I tassi di sopravvivenza media ad un anno erano del 48% e del 37% a due anni.

Programmed death receptor-1

Il PD-1 è un recettore di superficie appartenente alla superfamiglia delle Ig ed è espresso sulle cellule T e pro-B e riconosce come ligandi il PD-L1 e il PD-L2. Il PD-L1 è una proteina transmembrana il cui legame ai suoi recettori, PD-1 e B7.1, sulla superficie delle cellule T ne determina la loro disattivazione20.
Il recettore PD-1 stimola le cellule all'inattivazione permettendo alla cellula tumorale di sfuggire alla sorveglianza del sistema immunitario21 .
L'attivazione di questo recettore avviene grazie all'incontro con il suo ligando: programmed death ligand 1 (PD-L1), che si trova solitamente all'interno del microambiente tumorale sulla superficie delle cellule cancerose22.
Alcuni autori hanno dimostrato che PD-L1 è presente sulle cellule murine di topo in vivo23. L'incremento dell'espressione di PD-L1 avviene in risposta ad un aumento della concentrazione di interferone ? (IFN)-? ed al drenaggio delle cellule T nei linfonodi drenanti il tumore, supportando l'ipotesi che questa sia un'importante via di immunosoppressione locale.
L'azione dell'inibizione di PD-L1 sulle differenti sottopopolazioni di cellule T produce effetti opposti sulla progressione tumorale e suggerisce che la soppressione immune del tumore sia mediata da una specifica sottoclasse di cellule T.
Alcuni studiosi hanno dimostrato l'espressione di PD-L1 in circa il 40% dei 106 prelievi di mesotelioma analizzati. Si trattava in tutti questi casi di tumori con istotipo sarcomatoide, caratterizzati da una prognosi infausta (5.0 mesi versus 14.5)24.

Trattamenti

Terapie bersaglio della risposta immunitaria

Il primo tentativo di immunopotenziamento è stato riportato nel 1975, quando venivano testate le somministrazioni intrapleuriche di vaccino con BCG irradiato e sterilizzato, che apportavano una riduzione della crescita neoplastica, secondaria all’attivazione del sistema immunitario25 26. Ulteriori studi ripresero quest’idea utilizzando per esempio il Mycobacterium vaccae in combinazione alla chemioterapia27 28 29. Un altro tentativo legato al potenziamento della risposta immune è quello legato all’utilizzo di citochine, come per esempio l’interferone 30 31 32 33 . Sono stati impiegati anche vettori virali per rendere più efficace la terapia34 35. L’interleuchina-2 è stata testata in questa malattia per attivare anche in questo caso il sistema immunitario contro il tumore36 37 38 39 40. Un’altra citochina utilizzata nei protocolli di immunopotenziamento è il GM-CSF (Granulocyte/macrophage-colony)41 42 43 44. Alcuni studi hanno analizzato la possibilità di incrementere l’espressione del complesso maggiore di istocompatibilità (major histocompatibility molecules: MHCs) per mirare ad un’espansione dei cloni delle cellule T antitumorali45 46. Altri protocolli sperimentali sono stati applicati come coadiuvanti del sistema immunitario e tra questi ricordiamo: il CpGm oligodeossinucleotide, il CpG ODNs, l’agonista di Toll-like receptor 3, l’agonista di Toll-like receptor-747 48 49.
L'immunomodulazione cerca di ovviare alla mancanza di immunità cellulare nei siti tumorali50 51. I primi studi relativi a questa applicazione terapeutica risalgono agli anni '90 quando si valutarono trattamenti come le cellule LAK autologhe ed allogeniche per ridurre i versamenti pleurici 52. Altri studi dimostrarono la capacità citotossica delle CTLs contro cellule di MPM53 . Più recentemente, è stata studiata l'attività delle cellule dendritiche e la loro capacità di proteggere l'immunità anti-tumorale54 . Altri esempi di studi riguardano le valutazioni relative alle cellule B follicolari CD40-attivate e le cellule T autologhe con CAR (recettore antigenico chimerico)55 56.
Un'ulteriore area immunoterapeutica riguarda l'immunodeplezione, definita spesso anche come linfodeplezione. Si tratta della possibilità di eliminare gli infiltrati presenti nei foci tumorali57 . Promettenti studi hanno valutato la deplezione delle (Tumor-Associated Macrophages) TAMs dalla massa tumorale e la possibilità della reversibilità di queste cellule da TAMs a stato M1 58 59. Allo stesso modo, alcune riceerche hanno dimostrato l'utilità di attivare le TAMs infiltranti il tessuto di MMP, promuovendo il rilascio di citochine e chemochine come il TNF-a, la proteina 10 IFN inducibile e l'IL660 61.

Vaccini

Fin dagli anni '90 l'identificazione della mesotelina è stata considerata molto importante, perchè si sperava che potesse essere un marcatore specifico del MMP62. Tuttavia, poichè questa proteina è presente anche in altre tipologie tumorali, sono stati sviluppati promettenti vaccini constro queste neoplasie63 64.
Nonostante le controversie relative al possibile ruolo del virus SV40 nella biogenesi del MMP, sono stati analizzati degli anitigeni del SV40 come eventuali dei target immunologici per questa patologia65 66 67 68.
E' stata analizzata anche la proteina WT1 (Wilms’ Tumor 1 protein) per valutarne l'efficiacia diagnostica come marcatore specifico per il MMP69 70 71 72.
Una delle strategia di cura di questa patologia è, dunque, quella di sviluppare dei vaccini cellulari ed alcuni studi hanno analizzato gli effetti delle cellule tumorali trasfettate con IL-4, IL-2, GM-CSF, B7-1, come cellule vaccino73 74 75 76.
Sono stati testati anche dei vaccini costituiti da cellule dendritiche che potessero attivare sia le cellule Th1 che le CTL attivando la fagocitosi e l'apoptosi77 78. Inoltre, alcuni autori hanno riportato che le cellule di MMP in apoptosi potessero essere utilizzate come induttori potenti delle CTLs antineoplastiche79.

Anticorpi monoclonali

L'utilizzo degli anticorpi monoclonali è applicato già da molto tempo nelle tecniche di immunoistochimica per la diagnostica differenziale e la discriminazione tra MMP ed altri tumori80. Il primo approccio in questo ambito è stato quello di testare l'associazione di un anticorpo monoclonare con una tossina a scopo immunoterapico81.
Altri studi hanno valutato anticorpi monoclonali reagenti con il recettore della transferrina 7D3 o coniugati con la ricina A o in combinazione con la doxorubicina82 83.
L'anticorpo monoclonale K1 diretto contro la mesotelina è stato considerato come potenzialmente utile nel trattamento immunoterapico del MMP84.
Diversi metodi di ingegneria biomedica sono stati applicati per disegnare degli anticorpi monoclonali coniugati con tossine per ottenere prodotti chimerici85 86 87 88.
Sono state sviluppate anche delle proteine di fusione in grado di colpire le cellule tumorali quando soggette a radioterapia. Questi risultati hanno indicato effetti citotossici aumentati senza molti effetti collaterali associati89.
Alcuni studiosi hanno sviluppato una immunotossina anti-MMP, coniugando l'esotossina dello pseudomonas ad un frammento dell'anticorpo anti-mesotelina90 . La mesotelina umana è stata coniugata anche ad un anticorpo diretto contro un recettore della cellula dendritica, aumentando il potenziale della vaccinazione con la mesotelina91.
Un altro importante antigene contro cui sono stati sviluppati degli anticorpi monoclonali è la proteina Wingless-type (Wnt), coinvolta in diverse neoplasie92 93 94.
Sono stati sviluppati, inoltre, anticorpi contro il CD26, un antigene di superficie coinvolto nello sviluppo tumorale95.
Altri esempi di anticorpi monoclonali sono stati descritti in precedenza e si tratta di farmaci diretti contro il recettore CLA4 (ipilimumab e tremelimumab), oppure contro PD-L1 (pembrolizumab) o il recettore PD-1 (nivolumab)96 97 98 99.
Il tremelimumab è stato studiato in pazienti pretattati durante uno studio a singolo braccio di fase II, tuttavia l'obiettivo primario che era il tasso obiettivo di risposta non è stato raggiunto100. Nei pazienti trattati con questo farmaco il controllo di malattia era di circa il 31%. Inoltre, la sopravvivenza libera da malattia (PFS: progression free survival) era di 6.2 mesi (95% CI 1.3–11.1) e il tempo di sopravvivenza media (MST: mean survival time) era di 10.7 mesi (0.0–21.9)101 . Gli anticorpi monoclonali diretti contro PD-L1 o il recettore PD1 sono attualmente in corso di valutazione102.

Recenti trials clinici

Tra studi più recenti, ve ne sono alcuni completati ed alcuni ancora in corso. Per i dettagli di questi protocolli di ricerca si rimanda al sito clinicaltrials.gov e, pertanto, si propone di seguito solo una lista sintetica.
In particolare, ecco un elenco schematico relativo agli studi completati:

- Dendritic Cell-based Immunotherapy in Mesothelioma (tumor lysate-loaded autologous dendritic cells)103.
Si tratta di un vaccino con cellule dendritiche attivate con un lisato tumorale per il trattamento di pazienti affetti da MMP.
- Dendritic Cell-based Immunotherapy Combined With Low-dose Cyclophosphamide in Patients With Malignant Mesothelioma (DC+CTX)
Si tratta di un’immunoterapia cellulo-basata combinata con ciclofosfamide a basso dosaggio in pazienti affetti da MMP104 105 106.
- Pilot Study of Allogeneic Tumor Cell Vaccine With Metronomic Oral Cyclophosphamide and Celecoxib in Patients Undergoing Resection of Lung and Esophageal Cancers, Thymic Neoplasms, and Malignant Pleural Mesotheliomas (Allogeneic Tumor Cell Vaccine (K562); Drug: Celecoxib; Drug: cyclophosphamide).
Questo studio riguarda la somministrazione di un vaccino con cellule tumorali allogeniche in combinazione con terapia orale metronomica a base di ciclofosfamide e celecoxib, come terapia adiuvante nel MPM107 108 109.
- Cyclophosphamide Plus Vaccine Therapy in Treating Patients With Advanced Cancer (allogeneic tumor cell vaccine; Biological:autologous tumor cell vaccine; Biological: recombinant interferon alfa; Biological: recombinant interferon gamma; Biological:sargramostim; Drug:cyclophosphamide).
- Study of Safety and Tolerability of Intravenous CRS-207 in Adults With Selected Advanced Solid Tumors Who Have Failed or Who Are Not Candidates for Standard Treatment (Biological: CRS-207, Live-attenuated Listeria monocytogenes expressing human Mesothelin).
- Safety and Immune Response to a Multi-component Immune Based Therapy (MKC1106-PP) for Patients With Advanced Cancer (PSMA/PRAME).

Segue, invece, un elenco degli studi in corso:

- Safety and Efficacy of Listeria in Combination With Chemotherapy as Front-line Treatment for Malignant Pleural Mesothelioma (Immunotherapy plus chemotherapy; Biological: Immunotherapy with cyclophosphamide plus chemotherapy).
- Dendritic Cells Loaded With Allogeneous Cell Lysate in Mesothelioma Patients (MesoCancerVac).
- CAR T Cell Receptor Immunotherapy Targeting Mesothelin for Patients With Metastatic Cancer (Fludarabine; Biological:Anti-mesothelin CAR; Drug:Cycolphosphamide; Drug:Aldesleukin).
- Genetically Modified T Cells in Treating Patients With Stage III-IV Non-small Cell Lung Cancer or Mesothelioma (Aldesleukin; Biological: Autologous WT1-TCRc4 Gene-transduced CD8-positive Tcm/TnLymphocytes; Drug:Cyclophosphamide; Other: Laboratory Biomarker Analysis; Procedure: Therapeutic Conventional Surgery).
- The Anti-CTLA-4 Monoclonal Antibody Tremelimumab in Malignant Mesothelioma (Tremelimumab).
- Adjuvant Tumor Lysate Vaccine and Iscomatrix With or Without Metronomic Oral Cyclophosphamide and Celecoxib in Patients With Malignancies Involving Lungs, Esophagus, Pleura, or Mediastinum (H1299 Lysate Vaccine; Drug:Cyclophosphamide; Drug:Celecoxib).
- A Study of Tremelimumab Combined With the Anti-PD-L1 MEDI4736 Antibody in Malignant Mesothelioma (NIBIT-MESO-1) (tremelimumab plus MEDI4736).
- A Clinical Study With Tremelimumab as Monotherapy in Malignant Mesothelioma (Tremelimumab).
- Phase II Study of Adjuvant WT-1 Analog Peptide Vaccine in MPM Patients After MSK10-134 (WT-1-vaccine Montanide+GM-CSF; Biological:Montanide adjuvant + GM-CSF).
- Randomized Study of Adjuvant WT-1 Analog Peptide Vaccine in Patients With Malignant Pleural Mesothelioma (MPM) After Completion of Combined Modality Therapy (WT-1-vaccine Montanide +GM-CSF; Biological: Montanide adjuvant + GM-CSF (This arm is closed))
- Nivolumab in Patients With Recurrent Malignant Mesothelioma.
- Gene Therapy for Pleural Malignancies (Adenoviral-mediated Interferon-beta; Biological:SCH721015).
- Four Versus Six Cycles of Pemetrexed/Platinum for MPM (Pemetrexed/platinum chemotherapy).
- Intrapleural AdV-tk Therapy in Patients With Malignant Pleural Effusion (AdV-tk+ valacyclovir).

La risposta all'Immunoterapia

L’immunoterapia ha determinato un cambiamento delle modalità con cui dovrebbero essere misurate le risposte obiettive, sia negli studi clinici che nella pratica clinica. Dagli studi condotti nel trattamento immunoterapico del melanoma, si è visto che la risposta antitumorale si rende evidente non prima di settimane o mesi rispetto all’inizio del trattamento, con un guadagno in sopravvivenza che si manifesta dopo diversi mesi. Questo perché i farmaci immunoterapici attivano il sistema immunitario che a sua volta determina una risposta cellulo-mediata.
La valutazione della risposta al trattamento è basata sull’impiego dei criteri RECIST o WHO. In corso di immunoterapia questi criteri convenzionali non sono adeguati per la presenza di infiltrato infiammatorio peritumorale che può mimare una pseudo-progressione e che è fenomeno tipico durante questo tipo di trattamento. Per ovviare a questa problematica sono stati creati i criteri per la valutazione della risposta immunocorrelata (irCR), secondo cui una iniziale progressione radiologica, intesa come comparsa di nuove lesioni e/o incremento delle dimensioni di lesioni pre-esistenti, in assenza di progressione clinica, deve essere confermata ad una valutazione successiva110. L’impiego corretto della irCR può permettere l’identificazione di un gruppo di pazienti lungo-sopravviventi tra quelli che potrebbero essere considerati in progressione con i criteri convenzionali e che quindi non potrebbero continuare a beneficiare del trattamento specifico.
Altro aspetto che l’immunoterapia ha evidenziato è la necessità di capire se questo trattamento è per tutti o è importante selezionare i pazienti che maggiormente possano beneficiare della terapia immunologica111.

Conclusioni

La correlazione tra il Sistema immunitario ed il MMP è complesso e sfaccettato. L’immunità ha sicuramente un ruolo chiave nell’induzione del danno al DNA delle cellule mesoteliali, con un forte legame patogenetico con l’esposizione all’asbesto.
Inoltre, sia il compartimento della risposta innata che quello della risposta acquisita contribuiscono all’equilibrio tra inibizione ed attivazione delle cellule coinvolte in questo complesso meccanismo.
I risultati degli studi relativi all’immunoterapia, sebbene non abbiano attualmente portato a risultati eclatanti, sono tuttavia estremamente promettenti e forniscono una nuova visione di questa patologia con la speranza che possa offrire nuovi spunti terapeutici.

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