Sintesi dei progetti presentati al Congresso Internazionale IMIG, Boston 11-14 sett. 2012

Introduzione
E’ indubbio che, per migliorare la prognosi nei pazienti affetti da Mesotelioma Pleurico Maligno (MPM), è necessario compiere una quantità rilevante di sforzi ulteriori per comprendere se esistano anomalie metaboliche specifiche del MPM e , in caso affermativo, come possano essere sfruttate a scopi terapeutici.
Il programma della Fondazione Buzzi comprende una vasta gamma di progetti di ricerca il cui obiettivo è quello di quello di colmare il divario tra scienze precliniche e cliniche al fine di realizzare un trattamento innovativo per questa neoplasia “orfana”.
In particolare, due tra i progetti di questo programma sono centrati rispettivamente sul meccanismo di traduzione e sul modello ossidativo delle cellule di mesotelioma.

Dove siamo e dove stiamo andando
Anomalie di traduzione delle cellule del MPM: implicazioni traslazionali.
I dati precedenti indicano che l’adesione e la diffusione delle cellule di Mesoteliome in ECM richiedono la traduzione di mRNA pre-sintetizzati e una attività mTORC1 e che la diffusione delle cellule di mesotelioma è sensibile alla rapamicina e richiede una traduzione continua. Più recentemente si è dimostrato che la sensibilità della traduzione globale alla inibizione mTOR in queste cellule dipende dall’equilibrio tra eIF4E e 4E BP1, ma (alquanto sorprendentemente) non dipende da fattori di crescita esterni. Inoltre molte cellule MPM dimostrano una scarsa sensibilità all’inibizione del percorso mTOR mentre la sensibilità all’inibizione mTOR viene guidata dall’espressione delle proteine eIF4E and 4E BP. Più dettagliatamente, una eIF4E bassa e una 4E BP elevata sono rispettivamente riferite alla sensibilità agli inibitori mTOR. Abbiamo pertanto valutato queste proteine su campioni di pazienti affetti da MPM per prevedere la loro sensibilità agli inibitori mTOR. La fosforilazione Serine235 del fattore di traduzione eIF6 gioca un ruolo determinante nella tumorigenesi murina e può costituire un obiettivo terapeutico interessante. La colorazione immunoistochimica in campioni provenienti da pazienti con MPM ha rivelato una sovraespressione di eIF6 in un elevato numero di casi. Sulla base di questi risultati l’inibizione eIF6 è stata valutata in vitro e in vivo sia mediante vettori lentivirali sia mediante l’inibitore PKC beta chinasi Enzastaurin, con risultati promettenti che potrebbero portare al trattamento clinico personalizzato di pazienti con sovraespressione di eIF6.
Metabolismo energetico ossidativo delle cellule MPM: il Recettore di Estrogeni (ERb)  costituisce un nuovo obiettivo terapeutico per il MPM e gli altri tumori da sovraespressione di ERb.
Il Genere femminile cosituisce un ben noto fattore prognostico positivo per i pazienti con MPM ed è stato altresì dimostrato che anche la sovraespressione di ERb è collegata ad una prognosi migliore. Inoltre, più recentemente abbiamo dimostrato come l’ERb interferisca con l’espressione EFGR ed abbia effetti sulla sensibilità delle cellule MPM agli inibitori di EGFR. Ora abbiamo scoperto un nuovo meccanismo attraverso il quale ERb esercita un effetto soppressivo sulle cellule tumorali MPM che lascia intravedere un nuovo approccio terapeutico a questa neoplasia. Negli esperimenti in vitro e in vivo, l'attivazione ERb sia mediante sovraespressione sia mediante trattamento con agonisti selettivi compromette in modo significativo il percorso ossidativo mitocondriale (che interessa l’attività della sub unità mitocondriale) e la produzione di ATP e riduce la proliferazione cellulare e la crescita del MPM. Inoltre, a causa della ridotta attività mitocondriale, l’ERB di sovraespressione delle cellule MPM genera una dipendenza molto più elevata dalla glicolisi ed una sensibilità agli inibitori di glicolisi. Nel corso degli ultimi anni sono stati progressivamente progettati alcuni agonisti selettivi ERB che sono ora pronti per ambienti clinici. Poiché l’espressione ERb è comune a molti tumori umani (compresi il tumore alla prostata e il cancro al seno) il trattamento di persone positive all’ERb con agonisti ERb selettivi costituisce un nuovo approccio interessante per un sottogruppo di pazienti affetti da cancro.

Conclusioni
Il modello di traduzione e il metabolismo ossidativo delle cellule MPM sembrano rivelare un nuovo scenario per il trattamento di questo tumore, anche con alcune implicazioni per tumori umani "meno rari". In particolare, questi studi hanno permesso di rivelare nuovi biomarcatori terapeutici di sensibilità per lo screening dei nostri pazienti. Il passo dovuto successivo è ora la progettazione di prove cliniche di Fase I / II per pazienti con MPM selezionati sulla base della rilevazione di biomarcatori che potrebbero ragionevolmente segnalare la loro sensibilità.