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Valutazione della GRP78 e del fattore di trascrizione eIF6 nel mesotelioma maligno

SCHEDA SINTETICA DEL PROGETTO DI RICERCA
FINANZIATO DALLA FONDAZIONE BUZZI UNICEM

CAPO PROGETTO:
Dr. Stefano Biffo

SEDE:
San Raffaele di Milano

STATO DEL PROGETTO:
Chiuso

SINTESI DELLA RICERCA:
La attività in esame si è svolta presso i laboratori del San Raffaele e del DISAV in collaborazione con il Prof. Burlando.

La prima parte della ricerca prevedeva lo studio della traduzione proteica nel mesotelioma.

Il Dr. Grosso ha dimostrato che le cellule di mesotelioma hanno un percorso unico della traduzione delle proteine. Infatti, nelle cellule di mesotelioma il controllo traduzionale è indipendente dalla stimolazione attuata da fattori di crescita esterni e la via intracellulare della chinasi mTOR risulta costitutivamente attiva. Inoltre, è stato dimostrato che nelle cellule di mesotelioma l’inibizione di questa via tramite rapamicina non è sufficiente a bloccare la traduzione e la crescita cellulare. A questo proposito, dunque, è stato studiato il meccanismo della resistenza e si è scoperto che l’infezione con virus, che portano l’espressione del regolatore negativo di mTORc1, 4E-BP, rende le cellule sensibili alla rapamicina. Inoltre, è stato analizzato l’effetto di nuovi inibitori di mTOR, che bloccano il sito catalitico. Per esempio, l’applicazione di PP242, un inibitore competitivo di mTOR, blocca sia la capacità di inattivare 4E-BP che Akt. Tuttavia, l’effetto di PP242 sulla crescita delle cellule è ancora in corso di studio.

La seconda parte di questo progetto si è basata sullo studio dell’inibizione della proteina Grp78.

Il Dr. Ranzato ha dimostrato che le cellule di mesotelioma esprimono la proteina del reticolo endoplasmatico grp78, la cui over-espressione risulta essere correlata alla trasformazione maligna. L’EGCG viene tenuto in grande considerazione come potenziale agente chemio-preventivo e chemio-terapico nel trattamento dei tumori. Diversi studi hanno, infatti, già dimostrato il suo uso in combinazione con agenti chemioterapici convenzionali.

A dispetto comunque dei dati disponibili sull’effetto di EGCG su diverse cellule tumorali, non era ancora noto se le cellule di mesotelioma fossero sensibili a questo composto. E’ stato dimostrato a questo proposito che la somministrazione simultanea di EGCG, ascorbato e gencitabina ha un effetto devastante sulla crescita delle cellule di mesotelioma. Lo sviluppo di questo lavoro concerne lo studio del meccanismo di azione dell’EGCG sulle cellule di mesotelioma, in particolare anche della possibile combinazione con altri chemioterapici, già in uso per la terapia del mesotelioma.

AGGIORNAMENTO (GENNAIO 2011):
Vi sono come prospettive future la pubblicazione dei risultati ottenuti, l’analisi dell’effetto di PP242 sulla crescita cellulare e lo studio del fattore eIF6 nelle biopsie tumorali.

Inoltre, si sottolinea che i dati ottenuti da questa ricerca sono stati presentati come comunicazioni scientifiche a vari congressi e convegni.