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Studio di fase II sulla combinazione di gemcitabina e imatinib mesilato nei pazienti affetti da mesotelioma pleurico maligno e pretrattati con pemetrexed

SCHEDA SINTETICA DEL PROGETTO DI RICERCA
FINANZIATO DALLA FONDAZIONE BUZZI UNICEM

PRINCIPAL INVESTIGATOR:
Dr. Armando Santoro, Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (Milano)

STUDY COORDINATOR:
Dr. Paolo Andrea Zucali, Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (Milano)

STATO DEL PROGETTO:
Terminato

BACKGROUND E RAZIONALE
Molti dei pazienti affeti da mesotelioma pleurico magligno (MPM) sono candidati alla chemioterapia durante il corso della loro malattia, come somministrazione singola o in combinazione con altri trattamenti. 
Secondo i risultati di un ampio studio di fase III, la combinazione di cisplatino e pemetrexed è diventata la prima linea di chemioterapia standard, anche se,  sulla base di studi di fase II, sembra esserci un'evidenza di efficacia anche la combinazione con carboplatino. Purtroppo, quasi tutti i pazienti che vanno in progressione di malattia dopo il trattamento di prima linea. Terapie di seconda linea sono sempre più utilizzati nella pratica clinica, perché i pazienti sono spesso ancora in buone condizioni cliniche al momento della progressione della malattia. Tuttavia, il ruolo di questi trattamenti nel MPM deve essere ancora dimostrao ed i regimi ottimali non sono ancora stati definiti.
Il fattore di crescita beta derivato dalle piastrine ( PDGFRbeta ) è spesso attivato nel MPM, per questo può essere considerato un promettente bersaglio terapeutico. L'Imatinib mesilato (STI571 , Glivec) è un inibitore selettivo della tirosin chinasi come BCR-ABL , c -kit , c- fms, e PDGFRbeta e migliora l'assorbimento dei farmaci chemioterapici riducendo la pressione del fluido interstiziale. Studi in vitro hanno mostrato che l'imatinib (IM) mesilato ha un potenziale sinergico con la gemcitabina (GEM) ed il pemetrexed in cellule di mesotelioma PDGFRbeta - positive.
In un modello in vivo, la GEM inibiva la crescita tumorale, mentre il pemetrexed era inefficace anche al più alto dosaggio testato. La combinazione di GEM con IM, rispetto alla sola GEM  ha determinato un'ulteriore inibizione della crescita tumorale e migliorato la sopravvivenza dei topi analizzati, dimostrando una diminuzione del tasso di proliferazione delle cellule tumorali ed un aumento del numero di cellule tumorali apoptotiche. Negli esperimenti in vivo su un modello murino xenotrapianto con mesotelioma maligno umano, è stata dimostrata una maggiore efficacia della GEM quando somministrato in associazione con l'IM. Sono stati riportati diversi studi di fase 1 riguardanti dell'uso di IM combinato con GEM nei tumori solidi.

LO STUDIO
Lo scopo di questo studio è quello di valutare l'attività antitumorale della combinazione di Imatinib mesilato e gemcitabina nei pazienti con MPM resecabile esprimente PDGFR-beta o C-kit mediante immunoistochimica (IHC).
Si tratta di uno studio di fase II monocentrico. Il trattamento sarà effettuato fino alla progressione della malattia ed interrotto per rifiuto o revoca del consenso del paziente o per tossicità inaccettabile paziente.

CRITERI DEMOGRAFICI E DI SELEZIONE DEI PAZIENTI
Potranno essere arruolati in questo protocollo i pazienti affetti da mesotelioma pleurico maligno pre-trattati con pemetrexed che esprimono PDGFR-beta e / o C-kit mediante immunoistochimica (IHC).

CRITERI DI INCLUSIONE
1) Età> 18 anni. 
2) Pazienti con mesotelioma maligno della pleura istologicamente documentato ed esprimente PDFGR-beta e / o C-Kit all'immunochimica (ICH). 
3) Malattia localmente avanzata, impossibilità di la resezione chirurgica curativa, o malattia metastatica. 
4) Progressione della malattia confermata secondo i criteri RECIST modificati, documentati dopo una chemioterapia a base di pemetrexed.
5) Stato ECOG performance di 0, 1 o 2. 
6) Sspettativa di vita di almeno 3 mesi. 
7) Consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE
1) Tumori co-esistenti di diversa origine istologica, ad eccezione dei tumori della pelle non  melanomatosi  e / o in carcinoma della cervice in situ .
2) Storia di tumori precedenti di diversa origine istologica in remissione completa da meno di 5 anni.
3) Tossicità non risolta dovuta al trattamento antitumorale precedente.
4) Mesotelioma peritoneale primario.
5) Uno dei seguenti valori di base ematologiche anomali :
a. Hb <9 g / dl
b. GB < 3 x 109 / L
c. neutrofili <1,5 x 109 / L
d. piastrine < 100 x 109 / L
e. bilirubina sierica > 2,5 mg / dL
f . ALT e AST > 3 x UNL (a meno che siano a causa di metastasi epatiche)
g. creatinina sierica > 1,5 mg / dL .
6) Metastasi cerebrali preesistenti sintomatiche e / o instabili. Per essere arruolati nello studio, i soggetti devono avere la conferma della malattia stabile alla risonanza magnetica o alla tomografia computerizzata (TC), eseguita entro 4 settimane dal giorno 1 del ciclo 1 del trattamento e devono avere metastasi a livello del sistema nervoso centrale che siano ben controllate dagli steroidi, anti - epilettici o altri farmaci sintomatici.
7) Malattia cardiovascolare clinicamente rilevante, vale a dire:  infarto del miocardio o altre gravi malattie coronariche nei precedenti sei mesi, aritmia cardiaca che richieda farmaci, ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca manifesta o malattia cardiaca cronica non compensata in classe NYHA II o superiore.
8) Storia di disabilità psichiatriche, potenzialmente interferenti con la capacità di dare il consenso informato adeguato.
9) Donne in gravidanza o in allattamento o l'incapacità / non volontà di praticare un metodo clinicamente approvato di contraccettivo durante il periodo di studio (compresi i tre mesi successivi alla fine del trattamento).
10) Infezioni attive incontrollate.
11) Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, porrebbe il paziente a rischi inutili o potrebbe interferire con i risultati dello studio.