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Identificazione dei meccanismi di resistenza e nuovi target molecolari in cellule staminali derivate da mesotelioma pleurico maligno umano

SCHEDA SINTETICA DEL PROGETTO DI RICERCA
FINANZIATO DALLA FONDAZIONE BUZZI UNICEM

TITOLO PROGETTO:
Identificazione dei meccanismi di resistenza e nuovi target molecolari in cellule staminali derivate da mesotelioma pleurico maligno umano

CAPO PROGETTO:
Tullio Florio (PhD)

SEDE:
Università degli studi di Genova

STATO DEL PROGETTO:
Chiuso

SINTESI DELLA RICERCA:
I tumori, incluso il MPM, contengono cellule staminali tumorali o “tumor initiating cells” (TIC), una sottopopolazione cellulare tumorigenica, in grado di auto-rinnovarsi e differenziare, e dotata di farmacoresistenza.
Le caratteristiche funzionali delle TIC sono responsabili della formazione, progressione, e diffusione tumorale. Il possibile impiego, in associazione a chemioterapici convenzionali, di farmaci che abbiano come target le TIC rappresenta una interessante prospettiva per il trattamento del MPM.
L’obbiettivo primario di questo progetto è la caratterizzazione, attraverso approcci molecolari e farmacologici, dei processi che regolano la proliferazione e la farmaco-resistenza del MPM, utilizzando come modello sperimentale colture di TIC isolate da MPM umano, e caratterizzate per l'espressione di marcatori di staminalità e le proprietà tumorigeniche.
Diversi meccanismi sono ritenuti responsabili della farmaco-resistenza delle TIC: a) over- espressione di trasportatori di membrana ABC (ATP-binding cassette); b) elevata attività degli enzimi di riparazione dei danni al DNA; c) relativa quiescenza; d) ridotta sensibilità all’apoptosi; e) alterata espressione di fattori di crescita coinvolti nel fenotipo staminale.
Il presente progetto si propone di analizzare i meccanismi di farmaco-resistenza delle TIC di MPM in relazione alla loro sensibilità sia ai farmaci citotossici che a quelli diretti contro target molecolari, attualmente impiegati in clinica. Lo studio sarà condotto parallelamente sulle corrispondenti colture differenziate e su linee cellulari di MPM per studiare la correlazione staminalità/farmaco-resistenza.
L'interazione tra fattori di crescita e chemochine induce l’attivazione e/o la deregolazione di pathways intracellulari responsabili della proliferazione e della farmaco-resistenza. Lo studio sarà quindi focalizzato sul ruolo di recettori tirosino-chinasici di fattori di crescita e di recettori chemochinici, in particolare CXCR4, quali mediatori della crescita tumorale e potenziali target farmacologici delle TIC. I profili di espressione e di attivazione di tali molecole nelle TICs forniranno la base per l’impiego di singoli farmaci e/o di loro combinazioni, per ottimizzare l'attività citotossica. I farmaci più efficaci, verranno impiegati per uno studio in vivo, in tumori ottenuti da trapianto di TIC in topi immunodepressi.
La presente ricerca si prefigge quindi l’identificazione nel MPM, di bio-markers e pathways intracellulari correlati a risposte farmacologiche utilizzando come modello sperimentale le TIC con l’intento di identificare farmaci efficaci e nuovi approcci terapeutici.